Leukämien als Modellerkrankungen: So erfolgreich kann individualisierte Therapie sein

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

9. April 2015

Mannheim – Bei den Leukämien wird die Therapierichtung der individualisierten Tumorbehandlung besonders deutlich. Sie dienen als Modell für eine Vielzahl anderer neoplastischer Erkrankungen sowie genetisch bedingter und infektiöser Krankheiten.

Als Modellerkrankung schlechthin für eine individualisierte Therapie gilt die chronische myeloische Leukämie, bei der heute mit modernen Tyrosinkinase-Inhibitoren sogar die Chance auf eine Heilung besteht. Die Fortschritte bei der individualisierten Therapie von Leukämien sind auch Thema auf dem Internistenkongress in Mannheim.

Klassisches Beispiel CML

Die chronische myeloische Leukämie (CML) war die erste neoplastische Erkrankung, die mit einem erworbenen Chromosomendefekt (Philadelphia-Chromosom) assoziiert wurde. Sie ist mittlerweile die molekular am besten charakterisierte und therapierbare maligne Erkrankung. Bei über 90% der Patienten liegt eine spezifische Chromosomenaberration vor, durch die das Fusionsprotein BCR-ABL entsteht, das eine konstitutive Tyrosinkinaseaktivität aufweist.

Durch die Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib konnte die Prognose der Erkrankung erheblich verbessert werden. Beim Einsatz moderner Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Erstlinientherapie können rasch tiefe molekulare Remissionen erreicht werden. Sie bieten nach Aussage von Prof. Dr. Andreas Hochhaus, dem Direktor des UniversitätsTumorCentrums Jena, die beste Chance, die Therapie nach einigen Jahren im Rahmen von Studien beenden zu können.

Zur optimalen Therapie der CML gehört neben der Anwendung moderner Therapien auch die Nutzung standardisierter molekularzytogenetischer Überwachungsmethoden.

JAK-Inhibitoren bei myeloproliferativen Neoplasien

BCR-ABL-negative myeloproliferative Neoplasien (MPN) umfassen eine Gruppe hämatologischer Erkrankungen, die mit vermehrter Proliferation einer oder mehrerer myeloischer Zellreihen einhergehen, so Prof. Dr. Andreas Reiter, Oberarzt am Universitätsklinikum Mannheim, Hämatologie und Internistische Onkologie. Zu den MPN gehören beispielsweise die Polycythaemia vera, die essenzielle Thrombozythämie und die primäre Myelofibrose.

Bei etwa 60 bis 70% der Patienten kann eine JAK2-V617F-Mutation (eine Substitution der Aminosäure Valin durch Phenylalanin an Position 617) oder ein myeloproliferatives Leukämie-Virus-Onkogen nachgewiesen werden, die zu einer Aktivierung der JAK-STAT-Signaltransduktionskaskade führen. Bei 20 bis 30% der Patienten mit essenzieller Thrombozythämie und primärer Myelofibrose liegen Mutationen im Exon 9 des Calreticulin-Gens vorliegen. Das Protein Calreticulin spielt eine wichtige Rolle beim Protein-Trafficking zwischen verschiedenen Zellkompartimenten.

Relativ rasch nach Entdeckung der JAK2-V617F-Mutation wurde der erste Januskinase(JAK)-Inhibitor klinisch eingesetzt: In 2 randomisierten Phase-3-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) konnte bei Patienten mit Myelofibrose gezeigt werden, dass Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo bzw. bestmöglicher verfügbarer Therapie deutlich die Splenomegalie reduziert und die klinischen Symptome verbessert. Ruxolitinib wirkte auch bei Patienten ohne JAK-Mutation, die Wirksamkeit war jedoch nach Ergebnissen verschiedener Subgruppenanalysen bei den Patienten mit JAK2-V617F-positiven Patienten tendenziell besser.

Ruxolitinib ist seit September 2012 für die Behandlung von Patienten mit Myelofibrose zugelassen. Aufgrund der Ergebnisse der RESPONSE-Studie wurde die Zulassung von Ruxolitinib vor kurzem von der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) auf die Behandlung erwachsener Patienten mit Polycythaemia vera und ungenügendem Ansprechen auf Hydroxyurea oder Hydroxyurea-Unverträglichkeit erweitert.

Eine Vielzahl weiterer JAK-Inhibitoren befindet sich derzeit in klinischer Prüfung. Zudem werden Kombinationstherapien, z. B. Ruxolitinib/Panobinostat oder Ruxolitinib/Lenalidomid geprüft.

Myelodysplastische Syndrome – epigenetischer Therapieansatz für ältere Patienten

Der Begriff der „myelodysplastischen Syndrome“ (MDS) umfasst eine Gruppe von klonalen Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die sich durch eine ineffiziente Hämatopoese und Dysplasien im Knochenmark auszeichnen [1]. Etwa ein Drittel der Patienten entwickelt im Verlauf der Erkrankung eine akute myeloische Leukämie (AML).

Die Therapie wird zunehmend differenzierter und richtet sich nach Risikoprofil, Alter, Allgemein- bzw. Gesundheitszustand sowie nach den Wünschen des Patienten. In der Regel werden Patienten mit einem Niedrigrisiko-MDS anders als Patienten mit einem Hochrisiko-MDS behandelt.

Patienten mit niedrigem Risiko werden primär supportiv therapiert, z.B. mit Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen bei Bedarf. Ein Teil dieser Patienten profitiert bei relativ niedrigem endogenem Erythropoetin-Spiegel von einer Epoetin-Therapie. Bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, transfusionspflichtiger Anämie und isolierter Deletion 5q besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine hämatologische Verbesserung und zytogenetische Remission unter Therapie mit Lenalidomid, berichtet Prof. Dr. Detlef Haase, niedergelassen in Göttingen.

Bei jüngeren Hochrisiko-Patienten ist die allogene Stammzelltransplantation ein kurativer Ansatz. Sie kommt jedoch für den großen Teil der älteren Patienten nicht in Frage. Für sie sind demethylierende Substanzen eine wichtige Option, wie das subkutan applizierte Azacitidin oder das i.v. applizierte Decitabin, das in Deutschland aber nur für Patienten mit AML und nicht mit MDS zugelassen ist. Patienten mit Monosomie 7 scheinen präferenziell von dieser Therapieform zu profitieren.

Beim MDS ist die epigenetische Struktur von Genen gestört, sodass im Wesentlichen Tumorsuppressorgene supprimiert und Onkogene aktiviert werden. Ziel der epigenetischen Therapie mit demethylierenden Substanzen ist es, diese Struktur und damit die Genexpression zu normalisieren. Zu beachten ist, dass die demethylierenden Substanzen gegebenenfalls erst nach mehreren Applikationszyklen klinisch wirken [1].

Akute myeloische Leukämie – FLT3-Inhibitoren als künftige Therapie?

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist durch eine starke chromosomale und molekulare Heterogenität gekennzeichnet. Bisher sind Mutationen in mehr als 70 Genen beschrieben. AML-Patienten mit normalem Karyotyp, aber Mutationen im NPM1- oder im CEBPA-Gen haben eine bessere Prognose als Patienten ohne solche Mutationen – wenn nicht gleichzeitig eine FLT3-Mutation vorliegt. Eine FLT3-Mutation mit hoher Expression des mutierten Gens ist dagegen mit einer schlechteren Prognose assoziiert.

Auch bei dieser Erkrankung ist eine individualisierte Therapie denkbar. Dies führt jedoch zu einer erheblichen Diversifizierung der Therapie und setzt eine rasche und komplexe Diagnostik der verschiedenen prognostischen Faktoren voraus. Deshalb sollten Patienten mit einer AML möglichst in Therapiestudien behandelt werden.

Zunehmend Eingang in die AML-Therapie finden FLT3-Inhibitoren, die gegen molekulare Zielstrukturen der Blasten gerichtet sind, beispielsweise Lestaurtinib, Midostaurin, Sorafenib, Quizartinib und Crenolanib [2].

Wichtige Targets sind zudem weitere mutierte und überexprimierte Rezeptoren (KIT), Oberflächenantigene (CD33), Zellteilungskinasen (Polo-like Kinase 1), Kernexportmoleküle, Aminopeptidasen, DOT1L und mutierte Enzyme (IDH1 und IDH2), erklärt Prof. Dr. Arnold Ganser, Direktor der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation der Medizinischen Hochschule Hannover. Erfolgreich und teilweise bereits zugelassen sind epigenetische Modulatoren (Azacitidin, Decitabin) und Immunmodulatoren.


Mehr zum Thema erfahren Sie auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM): z.B. in der Sitzung „Individualisierte Therapie der Leukämien“ am 21. April 2015 um 8:00 Uhr, Saal 20 im Mannheimer Rosengarten.

 

REFERENZEN:

1. Thol F, et al. Internist (online) 22. Februar 2015

2. Döhner K, et al. Internist (online) 20. März 2015

 

Kommentar

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