Generisches No-Go? Das Insulin-Patent ist uralt, aber ein Biosimilar ist nicht in Sicht

Martina Lenzen-Schulte

Interessenkonflikte

7. April 2015

Die  Entdecker des Insulins wollten an dem Patent nicht verdienen und stellten es  billig zur Verfügung. Dennoch stehen bis heute fast alle Folgeinsuline unter  Patentschutz. Dr. Jeremy A. Greene und Dr.  Kevin R. Riggs von der Johns Hopkins Universitätsklinik in Baltimore  erklären jetzt im New England Journal of Medicine, woran das liegt.

In den USA sind  Diabetiker nämlich finanziell erheblich belastet. Eine Vielzahl von nicht oder  nicht ausreichend versicherten Patienten muss dort pro Monat 120 bis zu 400 US-Dollar  nur für ihr Insulin ausgeben. Hierzulande müssen sich Diabetespatienten zwar  derzeit noch nicht sorgen, dass sie ihr Insulin ganz selbst bezahlen müssen und  es sich nicht mehr leisten könnten. Allerdings macht sich bei denen, die  insulinpflichtig sind, schon die regelmäßige Zuzahlung zu Insulinen bemerkbar.  Kostengünstigere Humaninsulin-Varianten hätten also einen Markt.

Dass es nach wie  vor kein patentfreies Humaninsulin-Biosimilar gibt, ist umso erstaunlicher, als  die Entdecker Frederick Banting und der Medizinstudent Charles Best sich 1923  das Patent sicherten und später für nur 1 US-Dollar an die Universität von  Toronto verkauften. Es war ihr erklärtes Ziel, selbst keinen Profit machen zu  wollen, damit diese lebensrettende Therapie so schnell wie möglich einer  breiten Öffentlichkeit zur Verfügung stehe.

Daher ist kaum zu erwarten, dass die Generika-Hersteller in ‚ältere Insulin-Versionen‘ investieren, die sich vielleicht schon überlebt haben. Dr. Jeremy A. Greene und Dr. Kevin R. Riggs

Dass überhaupt ein  Patent erworben wurde, sollte lediglich eine sichere Herstellung gewährleisten.  Denn wenn sie die Details der Produktion frei veröffentlicht hätten, „hätte  jeder den Extrakt produzieren können“, schrieben die Entdecker seinerzeit. Und  dies hätte verhindert, dass einige wenige Pharmafirmen rasch eine Produktion in  Gang gesetzt hätten, die auch gewissen Sicherheitsstandards gewährleisten  konnte.

Wenn dem einem Patent viele nachfolgen

Sonst sind nach  einer solchen Zeitspanne Patente längst ausgelaufen. Gelegenheit genug, möchte  man meinen, dass sich inzwischen andere Hersteller auf so einen lukrativen  Markt stürzen. Aber, so erklären Greene und Riggs, für Insulin und seine  Folgeprodukte gilt das übliche Schema nicht, wonach nur der Faktor Zeit nach  der Markteinführung eines innovativen Arzneimittels darüber entscheidet, wann  das Patent abläuft und den Weg für ein Nachfolgeprodukt frei macht.

Insulin galt  sofort als „Wunderdroge“ und die Universität Toronto gab die Lizenzen seinerzeit  an mehrere Hersteller ab. Aber klar war auch, dass die ersten Extrakte nicht  optimal waren. Und so etablierte sich zunächst das dänische Nordisk  Insulinlaboratorium (später Novo Nordisk) als besonders erfindungsreich.

Denn: Hans  Christian Hagedorn konnte für diese Firma Insulin durch den Zusatz von Protamin  stabilisieren und die Wirkung verlängern. Als es ihnen 1946 gelang, mittels  Zink das neutrale Protamin-Hagedorn (NPH) in kristalliner Form herzustellen,  war ein neues Patent fällig. Weitere Verzögerungs-Insuline in den 50er Jahren  schoben den Patentschutz dann schließlich um weitere Jahrzehnte hinaus.

In den 80er Jahren  widmete man sich intensiver der Reinigung die tierischen Insuline, so  verlängerten die Monokomponenten-Insuline die Patentrechte erneut. Und dann kam  der große Schritt zum rekombinanten Insulin. Hier hatte unter den Herstellern der  Konkurrent Lilly die Nase vorn und konnte 1982 erstmals rekombinantes  Humaninsulin aus E. coli auf den amerikanischen Markt bringen. Novo Nordisk zog  1988 nach, so dass die Patentrechte bis ins 21. Jahrhundert  gültig sind.

Die Analoga verloren als erste den Patentschutz

Parallel  entwickelten die Pharmafirmen Insulin-Analoga, als erstes das kurzwirksame  Insulin Lispro 1996, dann das langwirkende Insulin Glargin im Jahr 2000. Die Patente  dieser Insulin-Nachfolger sind inzwischen teilweise abgelaufen, so dass zuletzt  die Europäische Zulassungsbehörde EMA dem ersten Glargin Biosimilar die  Zulassung erteilte.

Warum dann aber  keine patentfreie Humaninsulin-Variante? Immerhin machen Generika bei anderen  Medikamenten zum Teil 80%  des Verordnungsvolumens in manchen Sparten aus.

Greene und Riggs  machen deutlich, dass es bei Insulinen nicht um Generika im üblichen Sinne  geht, denn als Generika werden die eher kleinmolekularen Substanzen bezeichnet.  Beim biologisch in Bakterien hergestellten Insulin handelt es sich jedoch um  ein großes Molekül von mehr als 500, deshalb spricht man hier bei den  Nachfolgeprodukten von Biosimilars, wozu auch die Gerinnungsfaktoren oder  Antikörperprodukte zählen. Denn bei diesen großen biotechnologisch  hergestellten Molekülen gibt es in der Regel minimale Abweichungen von Produkt  zu Produkt, so genannte Mikroheterogenitäten.

Dennoch müssen sie  die gleichen Qualitätsstandards aufweisen wie das Patentprodukt, was die  Testung der Biosimilars verteuert. Während deshalb bei Generika in der Regel Preisreduktionen  von 80% zu erwarten sind, gilt dies für Biosimilars nicht. Auch mit Humaninsulinen  ließe sich höchstens eine Verringerung der Preise um 20 bis 40% erzielen, denn  die Herstellung ist schon nicht billig.

Wenn das Biosimilar-Produkt  jedoch dem unter Patentschutz stehende nicht über den Preis dramatisch  Konkurrenz macht, erobert es keine großen Marktanteile. Damit steht nicht so  viel Gewinn in Aussicht, das wissen die Produzenten aus Erfahrung von anderen  Biosimilar-Produkten. „Daher  ist kaum zu erwarten, dass die Generika-Hersteller in ‚ältere Insulin-Versionen‘  investieren, die sich vielleicht schon überlebt haben“, mutmaßen Greene  und Riggs. Wer das versucht, muss nicht lediglich eine Substanz durch eine  andere ersetzen, sondern gegen eine große Produktfamilie antreten, denn es gibt  schließlich eine Vielzahl von lang, kurz oder intermediär wirkenden Varianten,  außerdem noch die tierischen Insuline.

Vor allem, da es  absehbar bald mehr Insulin-Analoga als Biosimilars geben wird, denn in diese  wird offensichtlich investiert. Die Autoren räumen zwar ein, dass die Analoga  nicht zwingend mit besseren Langzeitergebnissen verbunden sind, eine sehr gute  Blutzuckereinstellung lässt sich auch mit Humaninsulin erzielen. Allerdings machen  die Analoga subjektiv für viele Diabetiker die Therapie besser handhabbar und  halten große Marktanteile.

Den Patienten zuliebe mehr Insulin-Varianz?

Die tierischen Insuline sind fast ganz vom Markt verschwunden, obwohl sie günstig sind und manche damit hervorragend eingestellt sind. Anneliese Kuhn-Prinz

Und: So einfach wäre  es nicht, Humaninsulin-Biosimilars in den USA oder Europa zur Zulassung zu bringen.  Die Produkte müssten ebenfalls intensiv und in großen Studien auf Sicherheit,  Wirksamkeit und Immunogenität geprüft werden, was ihre Herstellung zumindest  für die hochregulierten Märkte wieder weniger attraktiv macht. Auch die  Reinigung von Biosimilars ist nicht trivial und schlägt sich auf den Preis  nieder. All dies trägt dazu bei, dass es auf weniger regulierten Pharmamärkten  wie China, Indien, Mexiko und Peru Insulin-Biosimilars gibt, nicht aber  hierzulande oder in den Vereinigten Staaten.

Dennoch könnten  nicht nur US-Amerikaner sondern auch hiesige Patienten im günstigsten Falle  davon profitieren. Denn wenn der Preis eines Medikamentes unter 30% des  festgesetzten Festbetrages fällt, erübrigt sich automatisch die Zuzahlung. Für  jene, die ihren Blutzucker bevorzugt mit Humaninsulin regulieren, käme eine  billigere Variante also nicht ungelegen.

Anneliese Kuhn-Prinz, die langjährige Herausgeberin des Insuliners,  einer seit mehr als 30 Jahren bestehenden, unabhängigen Zeitschrift für  Diabetiker, plädiert ohnehin für größtmögliche Vielfalt im Angebot. Manche  Diabetiker haben sich in jungen Jahren an bestimmte Insuline gewöhnt, von denen  viele inzwischen vom Markt verschwunden sind, zum Beispiel weil sie billig sind  und mit ihnen kaum noch etwas zu verdienen ist. Die Umstellung fällt nicht  jedem leicht, vor allem, wenn es jahrelang gut funktioniert hat „Wir haben  immer noch etliche Leser, die nur unter erschwerten  Bedingungen Schweineinsulin beziehen können“, kritisiert Prinz-Kuhn. „Die tierischen Insuline sind  fast ganz vom Markt verschwunden, obwohl sie günstig sind und manche damit  hervorragend eingestellt sind“, erklärt  die Vertreterin der traditionsreichen Selbsthilfegruppe. Sogar die Erstattungsfähigkeit der einwandfrei funktionierenden Therapie mit Schweine-Insulin musste schon  gerichtlich erstritten werden.

Ob also jede minimale Insulin-Innovation den Preis wert ist, den wir dafür bezahlen, ist letztlich ungewiss. Dr. Jeremy A. Greene und Dr. Kevin R. Riggs

„Ob also jede minimale Insulin-Innovation den Preis  wert ist, den wir dafür bezahlen, ist letztlich ungewiss“, räumen auch Greene und Riggs in ihrer Publikation  ein. Sie finden das vor allem bedenkenswert angesichts der Tatsache, dass sich  viele Patienten ihre lebenswichtige Insulintherapie nicht leisten können.

Dennoch: Die  Innovationskaskade hat eine Produktpalette geschaffen, die nicht einfach nur  „me-too“-Produkte sind. Auch wenn man diese Entwicklung nicht gutheißen muss,  so lassen die Ausführungen von Greene und Riggs zumindest nachvollziehen, warum  fast 100 Jahre nach seiner Entdeckung und Patentierung Humaninsulin hierzulande  nicht so ohne weiteres kostengünstig zur Verfügung steht. 

REFERENZEN:

1. Greene JA, Riggs KR: NEJM 2015;372(12):1171-1175

Kommentar

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