Chemoprävention von Darmkrebs mit ASS: Nicht jeder profitiert, je nach Genotyp kann das Risiko auch steigen

Andrea Wille

Interessenkonflikte

2. April 2015

Prof. Dr. Thomas Seufferlein

Die regelmäßige Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) und anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID) kann vor der Entstehung von Kolorektalkarzinomen schützen. Warum dies aber nicht für alle Menschen gilt, hat jetzt eine bemerkenswerte Studie geklärt, die in Journal of the American Medical Association (JAMA) erschienen ist [1].

„Die Vorteile der Studie liegen im neuen Ansatz, an einem großen Kollektiv eine genomweite Analyse für die Gen-Umwelt-Interaktionen durchzuführen“, erklärt Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Ulm, gegenüber Medscape Deutschland. „Die Ergebnisse sind hochinteressant, insbesondere die Tatsache, dass es eine zwar kleine, aber nachweisbare Gruppe von Menschen zu geben scheint, die bei regelmäßiger ASS-Einnahme ein höheres Risiko für Kolorektalkarzinome hat.“

Dr. Hongmei Nan von der Indiana University Purdue University Indianapolis (IUPUI) hat mit einem internationalen Forscherteam aus den USA, Kanada, Australien und Deutschland den Einfluss von Acetylsalicylsäure und anderen NSAID auf die Entstehung von kolorektalen Karzinomen in Abhängigkeit vom Genotyp untersucht. Anders als vorangegangene Studien, die nur einzelne Gene untersuchten, unternahmen die Forscher eine genomweite Analyse.

Auch das große Kollektiv trägt zur Qualität dieser aktuellen Studie bei: Die internationalen Forscher untersuchten die Daten von 5 Fallkontrollstudien und 5 Kohortenstudien, die zwischen 1976 und 2011 in den USA, Kanada, Australien und Deutschland insgesamt 8.634 Patienten mit kolorektalen Karzinomen und 8.553 Kontrollprobanden erfassten. Alle Studienteilnehmer lebten entweder in Europa oder waren in einem europäischen Land geboren.    

Schützender Effekt in Abhängigkeit zum Genotyp

Die regelmäßige Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) und anderen NSAID reduzierte das Risiko für Kolorektalkarzinome in der gesamten Population um 31% (Odds Ratio: 0,69; 95%-Konfidenzintervall: 0,64 - 0,74). Doch die Genanalyse förderte eine interessante Einschränkung zutage.
Es konnten 2 Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) identifiziert werden, die die schützende Wirkung von NSAIDs beeinflussten: rs2965667 und rs10505806, die beide auf dem Chromosom 12p12.3 liegen.

  • • Bei Personen vom Genotyp rs2965667-TT war das Risiko für Kolorektalkarzinome bei regelmäßiger Einnahme von NSAIDs im Vergleich zur unregelmäßigen Einnahme um 34% (OR: 0,66; 95%-KI: 0,61 - 0,70) geringer. Diesen Genotyp wiesen 96% (16.465) der Probanden auf.

  • • Dagegen wurde bei 4% der Probanden mit TA- oder AA-Genotypen des rs2965667 ein um 11% erhöhtes Risiko für Kolorektalkarzinome unter NSAIDs nachgewiesen.

Ähnlich sahen die Ergebnisse in Bezug auf den Polymorphismus rs10505806 aus:

  • • Bei Probanden mit rs10505806-AA-Genotyp sank das Risiko um 34%, was auf 95% der Population zutraf.

  • • Die übrigen 5% der Probanden wiesen den AT- oder TT-Genotyp auf und damit stieg ihr Risiko für Kolorektalkarzinome bei regelmäßiger NSAID-Einnahme um 56%.

Genanalyse gibt Hinweise auf den zugrunde liegenden Mechanismus

 
Es scheint eine zwar kleine, aber nachweisbare Gruppe von Menschen zu geben, die bei regelmäßiger ASS-Einnahme ein höheres Risiko für Kolorektal-karzinome hat. Prof. Dr. Thomas Seufferlein
 

Die genannten SNPs wurden in der Nähe von verschiedenen Genen gefunden, die bei der Pathogenese von Kolorektalkarzinomen eine entscheidende Rolle spielen. Außerdem liegen Gene in der Nähe, die für die Prostaglandin-Synthese und für Interleukin 16 kodieren. Interleukin ist mit der Synthese proinflammatorischen Zytokine, die die Tumorgenese fördern, assoziiert.

„Diese Lage unterstützt die Hypothese, dass ASS und NSAIDs ihren protektiven Effekt über den Einfluss auf diese inflammatorischen Mediatoren ausüben“, erklärt Dr. Richard Wender von der American Cancer Society im Editorial zur Studie [2].

Dauer, Dosis und Frequenz der nötigen Einnahme

Doch wie lange müssten Acetylsalicylsäure oder andere NSAIDs eingenommen werden, um einen protektiven Effekt zu erwarten? „Hier sind die Daten noch nicht einheitlich, sowohl was die Dosis, die Frequenz pro Woche und die Dauer der Einnahme angeht, um einen optimalen protektiven Effekt zu erreichen“, erklärt Seufferlein. Die in der aktuellen Arbeit eingeschlossenen Studien variieren hinsichtlich der Frequenz der Einnahme stark, von viermal pro Woche bis einmal im Monat, ebenfalls variieren Dauer und Dosis.

 
Das ist das Neue und Wertvolle an der Studie: Zu zeigen, wem nutzt es und wem schadet es. Prof. Dr. Thomas Seufferlein
 

Seufferlein zufolge ist es daher bemerkenswert, dass das Ergebnis dennoch so deutlich ausgefallen ist. Was die Dauer betrifft gäbe es zudem Hinweise: „Insgesamt lässt sich sagen, dass der protektive Effekt von Acetylsalicylsäure umso höher ist, je länger sie eingenommen wurde. Einige Analysen legen protektive Effekte bereits nach einer Einnahme von mehr als zweieinhalb Jahren nahe, andere zeigen diese Effekte erst nach fünfjähriger Einnahme.“

Nutzen vs Blutungsrisiko

Seufferlein verweist jedoch auch auf das erhöhte Risiko für Blutungen des Magen-Darm-Trakts bei regelmäßiger Acetylsalicylsäure-Einnahme. So zeigte etwa eine prospektive Studie, die rund 88.000 Frauen aus der Nurses’ Health Study einschloss, dass die regelmäßige Einnahme von Acetylsalicylsäure (über 2 Tabletten à 325 mg pro Woche) zu einem relativen Blutungsrisiko von 1,43 führt.

Auch im Hinblick auf das Blutungsrisiko ist die aktuelle Studie Seufferlein zufolge wertvoll. So kann bei Personen mit erhöhtem Risiko für Kolorektalkarzinome, sei es familiär bedingt oder aufgrund anderer Vorerkrankungen wie Diabetes, der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegen, sofern der Genotyp dies darlegt. „Das ist das Neue und Wertvolle an der Studie: Zu zeigen, wem nutzt es und wem schadet es“, lobt Seufferlein.

Wie die Studienautoren anmerken, sollten die Ergebnisse in weiteren Studien bestätigt werden, um dann gezielt präventiv gegen Kolorektalkarzinome vorgehen zu können. „Lassen sich diese Daten bestätigen, können wir zumindest die von einer Chemoprävention ausschließen, bei denen die Einnahme von Acetylsalicylsäure riskant ist. Ich denke wir werden hier in den nächsten fünf Jahren weitere sehr interessante Daten bekommen“, sagt Seufferlein mit Blick auf die Zukunft.

 

REFERENZEN:

1. Hongmei N, et al: JAMA 2015; 311(11):1133-1142

2. Wender RC, et al: JAMA 2015;313(11):1111-1112

 

Kommentar

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