PEGASUS-TIMI-54-Studie prüft doppelte Plättchenhemmung langfristig nach Infarkt: Es bleibt eine Frage der Balance

Sonja Böhm

Interessenkonflikte

16. März 2015

San Diego – Sie gelten als die „Big Four“ der langfristigen medikamentösen Therapie nach einem Infarkt: ASS, ACE-Hemmer, Betablocker und Statin. Muss demnächst vielleicht von den „Big Five“ die Rede sein? In der aktuell beim Kongress des American College of Cardiology (ACC) präsentierten PEGASUS-TIMI-54 Studie hat die zusätzliche Gabe des Plättchenhemmers Ticagrelor bei Postinfarktpatienten das kardiovaskuläre Risiko weiter signifikant reduziert. Dies allerdings auch hier – wie in ähnlichen Studien zuvor, etwa in DAPT mit Prasugrel (wie Medscape Deutschland berichtete) – auf Kosten eines erhöhten Blutungsrisikos.

Als Akuttherapie beim Myokardinfarkt ist heute die PCI (Perkutane Koronarintervention) mit Stentimplantation Standard. Danach ist eine duale Plättchenhemmung für bis zu ein Jahr die Regel – dies vor allem um das Risiko einer Stentthrombose gering halten. Nach dieser Zeit wird dann auf eine einfache Plättchenhemmung – in der Regel mit niedrig dosierter ASS – reduziert. Ob die Patienten auch von einer dualen Plättchenhemmung über diesen Zeitraum hinaus profitieren, hat die renommierte TIMI-Studiengruppe in der PEGASUS-Studie untersucht und die Resultate der Studie nun zeitgleich zum Kongress im New England Journal of Medicine [1] publiziert.

Relative Risikoreduktion im primären Endpunkt um 15 bzw. 16 Prozent

Die Autoren randomisierten 21.162 Patienten, bei denen ein Herzinfarkt zwischen 1 und 3 Jahren zurücklag, in 3 Arme: Eine Gruppe erhielt zusätzlich zur Standardtherapie Placebo, die beiden anderen den P2Y12 Rezeptor-Antagonisten Ticagrelor (Brilique®, AstraZeneca) in 2 verschiedenen Dosierungen (90 bzw. 60 mg, 2 x tgl.). Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war eine Kombination von kardiovaskulär bedingtem Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall; der primäre Sicherheits-Endpunkt waren schwere Blutungen nach der TIMI-Klassifikation.

Nach im Schnitt 3 Jahren betrugen die Raten derjenigen Teilnehmer, die einen Reinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten hatten oder an einer kardiovaskulären Ursache gestorben waren,

  • • unter der 90 mg bid-Dosis 7,85%,

  • • unter der 60 mg bid-Dosis 7,77% und

  • • unter Placebo 9,04%.

Dies war für beide Dosierungen signifikant und entspricht einer relativen Risikoreduktion für ein solches Ereignis von 15 bzw. 16% (p = 0,008 bzw. p = 0,004).

 
Die langfristige duale Plättchenhemmung mit niedrig dosiertem ASS und Ticagrelor sollte bei den geeigneten Patienten nach einem Infarkt in Erwägung gezogen werden. Prof. Dr. Marc Sabatine
 

Allerdings senkte die duale Plättchenhemmung nicht nur signifikant das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis, gleichzeitig erhöhte sie auch die Wahrscheinlichkeit, eine schwere Blutung zu erleiden – und zwar von 1,06% unter Placebo auf 2,6% unter der 90-mg-Dosierung und auf 2,3% mit der 60-mg-Dosis (p < 0,001 für jede Dosis vs Placebo). Doch unterschied sich das Risiko für eine intrakranielle Hämorrhagie oder ein tödliches Blutungsereignis zwischen den Gruppen nicht signifikant (0,63; 0,71 und 0,60%).

Die Nutzen-Risiko-Abwägung spricht für die 60-mg-Dosis

In der klinischen Praxis kommt es nun darauf an, wie dieses erhöhte Blutungsrisiko gegen den Nutzen der reduzierten kardiovaskulären Ereignisrate abzuwägen ist. „Die langfristige duale Plättchenhemmung mit niedrig dosiertem ASS und Ticagrelor sollte bei den geeigneten Patienten nach einem Infarkt in Erwägung gezogen werden“, fasste Prof. Dr. Marc Sabatine vom Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, das Fazit aus der Studie bei deren Präsentation während des ACC-Kongresses zusammen.

 
Generell scheint die 60 mg Dosis das attraktivere Nutzen-Risiko-Profil zu bieten, auch wenn die Unterschiede nicht signifikant waren. Dr. Marc P. Bonaca und Kollegen
 

Das PEGASUS-Team um Erstautor Dr. Marc P. Bonaca, ebenfalls vom Brigham and Women’s Hospital in Boston, Massachusetts, hat aufgrund der Ergebnisse berechnet, dass pro 10.000 Patienten, die eine solche duale Plättchenhemmung erhalten, zwischen 40 (90 mg Dosis) und 42 (60 mg Dosis) Ereignisse des primären Endpunkts jährlich verhindert würden. Gleichzeitig wären aber auch zusätzliche 41 (90 mg Dosis) bzw. 31 (60 mg Dosis) schwere TIMI-Blutungen jährlich zu erwarten.

Sie empfehlen: „Generell scheint die 60 mg Dosis das attraktivere Nutzen-Risiko-Profil zu bieten, auch wenn die Unterschiede nicht signifikant waren.“ Allerdings wird Ticagrelor im ersten Jahr nach dem Infarkt in der Regel in der höheren Dosis von 90 mg zweimal täglich verabreicht. Auf die Frage, wie er die Dosis in der Praxis dann handhaben würde, antwortete Sabatine während einer auf die Präsentation folgenden Expertendiskussion: „Sicherlich würde ich wegen des besseren Verträglichkeitsprofils – unter Berücksichtigung der Daten der PLATO-Studie – bei den Patienten mit einer Dosis von 90 mg (2 x tgl.) starten und dann nach etwa einem Jahr herunter titrieren auf 60 mg (2 x tgl.).“

 
Als Konsequenz sind damit wohl auch nicht alle Postinfarktpatienten Kandidaten für eine Langzeit-Behandlung mit Ticagrelor. Prof. Dr. John F. Keaney Jr.
 

Zusätzlich zum erhöhten Blutungsrisiko war auch die Rate an Dyspnoe unter Ticagrelor signifikant erhöht. Während der 3 Jahre klagten 19% unter der 90 mg Dosis und 16% unter der 60 mg Dosis über Atemnot, jeder Dritte davon brach die Behandlung deswegen ab. In der Placebogruppe kam Dyspnoe nur bei 0,8% der Teilnehmer vor.   

Auch der Autor eines ebenfalls im NEJM veröffentlichten Editorials zur Studie, Prof. Dr. John F. Keaney Jr. von der Abteilung für kardiovaskuläre Medizin an der University of Massachusetts Medical School, Worcester, meint: „Die ähnliche Wirksamkeit in der Reduktion der Rate des primären Endpunkts mit beiden Ticagrelor-Dosierungen lässt den Schluss zu, dass die niedrigere Dosis in dieser Population bevorzugt werden sollte, da sie möglicherweise klinisch signifikante Blutungsereignisse reduziert.“

Die Studienvoraussetzungen treffen nicht auf jeden Postinfarktpatienten zu

Keaney stellt in seinem Beitrag ebenfalls nochmals Nutzen und Risiko gegenüber:

  • • Für die 60 mg Dosis Ticagrelor ergibt sich ein absoluter Benefit von 1,27% im primären Endpunkt und ein absoluter Anstieg von 1,24% bei den klinisch relevanten Blutungen sowie von 1,37% bei den Blutungen mit Transfusionsbedarf.

  • • Für die 90 mg Dosis Ticagrelor beträgt der Benefit 1,19% beim primären Endpunkt, dafür nehmen die klinisch relevanten Blutungen um 1,54% zu und der Transfusionsbedarf um 1,71%.

„Das ist sehr nah an einem ausgeglichenem Verhältnis“, meint Keaney. Er erinnert zudem daran, dass die Auswahl der Studienpopulation – nämlich Patienten mit relativ hohem ischämischem Risiko, aber ohne frühere Blutungsereignisse und ohne Bedarf für eine Antikoagulation – das Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Studie wahrscheinlich zugunsten des Nutzens beeinflusst hat. „Diese Voraussetzungen treffen nicht auf alle Patienten nach einem Myokardinfarkt zu – und als Konsequenz sind damit wohl auch nicht alle Postinfarktpatienten Kandidaten für eine Langzeit-Behandlung mit Ticagrelor.“

In PEGASUS hatten rund 60% der Teilnehmer eine Multigefäßerkrankung, ein Drittel waren Diabetiker, nahezu jeder Vierte hatte eine eingeschränkte Nierenfunktion, jeder Siebte hatte schon mehr als einen Infarkt hinter sich.

„Postinfarktpatienten mit einem geringeren ischämischen Risiko oder solche mit einem höheren Blutungsrisiko werden wahrscheinlich keinen so großen Netto-Benefit erzielen wie die Teilnehmer der PEGASUS-Studie“, betont Keaney. Beruhigend sei, dass nicht wie etwa in der früheren Studie mit einer langdauernden dualen Plättchenhemmung DAPT die Gesamtmortalität erhöht war. Doch, so schließt der Kardiologe, die früheren wie auch diese aktuelle Studie „erinnern uns an die fragile Balance zwischen Nutzen und schädlichen Effekten“.

Fazit: Auch nach PEGASUS-TIMI-54 wird es wohl für die meisten Postinfarkt-Patienten bei den „Big Four“ der medikamentösen Therapie bleiben. Diejenigen, die von der langfristigen dualen Plättchenhemmung profitieren, gilt es im klinischen Alltag genau zu selektieren

Prof. Dr. Valentin Fuster, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, New York, fasste das Dilemma in San Diego zusammen: „Es ist keine Frage, dass Ticagrelor sich in dieser Studie als vorteilhaft erwiesen hat doch die Frage ist, wie vorteilhaft?“ Sabatine verwies darauf, dass der Unterschied in den Ereignisraten nach 3 Jahren zwischen der 60-mg-Dosis und Placebo rund 1,25 Prozent betrug – und der Unterschied bei den Blutungsraten zwar in der gleichen Größenordnung lag. „Aber man muss sich bewusst machen, dass es sich bei den verhinderten um harte Ereignisse handelte – kardiovaskulär bedingte Todesfälle, Infarkte oder Schlaganfälle.“

Nach Ansicht von Fuster, macht die Studie vor allem die Verantwortung des Arztes bei der Verordnung präventiver Therapien deutlich: „Der Nutzen ist nicht so riesengroß“, sagte er. „Und er ist gegen die Blutungen und Abbruchraten abzuwägen, und auch die Kosten (z.B. von Ticagrelor im Vergleich zu generischem Clopidogrel) sind zu bedenken.“

 

REFERENZEN:

1. Bonaca MP; et al: NEJM (online) 14. März 2015

2. Keaney JF: NEJM (online) 14. März 2015

 

Kommentar

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