Akute lymphatische Leukämie: Bei Kindern mit CEP72-Genvariante ist Vincristin besonders neurotoxisch

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

11. März 2015

Bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) sind neurotoxische Nebenwirkungen bei Vincristin-Behandlung häufiger und schwerer, wenn sie eine vererbbare Variante des Gens CEP72 aufweisen, als bei Personen ohne diese Genvariante. Dies ergab eine Studie, die von der Arbeitsgruppe um Dr. William E. Evans, Abteilung für pharmazeutische Wissenschaften an St. Jude Children Research Hospital in Memphis, Tennessee, USA, durchgeführt wurde [1].

„Diese Studie zeigt erstmals die Möglichkeit auf, Prädiktoren für unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln in der Krebsbehandlung zu erkennen“, so Dr. Howard L. McLeod, Moffitt Cancer Center, Tampa, Forida, USA, im begleitenden Editorial im JAMA [2].

 
Diese Studie zeigt erstmals die Möglichkeit auf, Prädiktoren für unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln in der Krebsbehandlung zu erkennen. Dr. Howard L. McLeod
 

Die ALL ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern. Weil die Heilungsraten mittlerweile bei über 85% liegen, wird es zunehmend wichtig, die unerwünschten Wirkungen der Therapie zu verringern, weil sie die Lebensqualität und das lange Überleben der Betroffenen beeinträchtigen.

Das halbsynthetische Vincaalkaloid Vincristin wird aufgrund seiner guten Wirksamkeit u.a. bei der Behandlung von Leukämien eingesetzt. Dosislimitierende Nebenwirkung des Mitosehemmers ist die periphere Neuropathie, die sich beispielsweise mit neuropathischen Schmerzen, gestörter Motorik, Brennen, Prickeln und anomalen Empfindungen äußern kann.

Evans und seine Kollegen führten eine genomweite Assoziationsstudie durch, um zu prüfen, ob bestimmte genetische Varianten mit der Vincristin-induzierten Neuropathie assoziiert sind. In die Studie wurden Kinder mit ALL aus 2 prospektiven Studien aufgenommen, die mit 36 bis 39 Dosen Vincristin behandelt worden waren.

Die Wissenschaftler suchten in der DNA von 321 Patienten nach Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs), die mit Vincristin-induzierter Neuropathie verknüpft waren. 222 Patienten (medianes Alter 6,0 Jahre) waren zwischen 1994 und 1998 in einer Studie am St. Jude Children's Research Hospital untersucht worden, 99 Patienten (medianes Alter 11,4 Jahre) zwischen 2007 und 2010 in einer Studie der Children's Oncology Group (COG).

Neurotoxische Wirkungen häufiger und schwerer mit CEP72-Genvariante

 
Wenn die Befunde dieser Untersuchung … bestätigt werden können, könnten sie eine Basis für eine sicherere Anwendung dieses … Chemotherapeutikums sein. Dr. William E. Evans
 

Eine Vincristin-induzierte Neuropathie vom Grad 2 (mäßig ausgeprägt) bis 4 (lebensbedrohlich) trat bei 28,8% der Patienten (64/222) der St.-Jude-Kohorte und bei 22,2% (22/99) der COG-Gruppe auf. Eine vererbliche Variante des Gens CEP72 war mit einer höheren Inzidenz und Schwere der Vincristin-induzierten Neuropathie bei Kindern mit ALL assoziiert.

Von den Patienten mit dieser Genvariante entwickelten 28 von 50 (56%) mindestens eine Episode einer Neuropathie vom Grad 2 bis 4, während dies bei Patienten ohne diese Genvariante in 21% (58/271) der Fall war. Zudem verlief die Neuropathie bei Patienten mit verändertem CEP72-Gen schwerer als bei Patienten ohne diese Genvariante.

Weitere Analysen zeigten, dass Leukämie-Zellen von Patienten mit homozygotem CEP72-Risikoallel empfindlicher auf Vincristin reagierten. Möglicherweise können sie mit niedrigeren Vincristin-Dosen behandelt werden. Dies kann die Häufigkeit und Schwere der Neuropathie verringern, ohne die antileukämische Wirkung zu beeinträchtigen. In weiteren klinischen Studien sollte dies näher untersucht werden.

Personalisierte Prävention von Nebenwirkungen

„Wenn die Befunde dieser Untersuchung bei weiteren Patientengruppen bestätigt werden können, könnten sie eine Basis für eine sicherere Anwendung dieses breit verwendeten Chemotherapeutikums sein“, so das Fazit der Autoren um Evans.

„Die Möglichkeit, objektiv ein erhöhtes Risiko einer Vincristin-induzierten Neuropathie festzustellen, erlaubt eine höhere Transparenz in der Diskussion von Nutzen und Risiken der Therapie mit Patienten und ihren Familienangehörigen“, stellt McLeod fest. Denkbar seien zudem präventiv oder therapeutisch auf die Neurotoxizität wirkende Substanzentwicklungen, mit denen die Funktion von CEP72 moduliert werden könne.

 

REFERENZEN:

1. Diouf B, et al. JAMA 2015;313(8):815-823

2. McLeod HL. JAMA 2015;313(8):803-804

 

Kommentar

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