Machen Genprofilierung und zielgerichtete Therapien die aufwändige Suche nach dem Primärtumor bald überflüssig?

Inge Brinkmann

Interessenkonflikte

3. März 2015

Ein Großteil der Karzinome mit unbekannter Primärlokalisation (CUP; carcinoma of unknown primary site) weisen Genveränderungen auf, die zielgerichtete Therapien ermöglichen könnten. Dies hat eine Analyse mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung von Gewebeproben von 200 Krebspatienten gezeigt [1].

„In Anbetracht der schlechten Prognose der mit standardisierten Chemotherapien behandelten CUP-Patienten scheint die umfassende Tumorprofilerstellung das Potenzial für gezielte therapeutische Ansätze zu bieten“, bilanziert das Autorenteam um Dr. James S. Ross, Albany Medical College, New York, und Foundation Medicine Inc., im Fachblatt JAMA Oncology.

Die Zeitersparnis spricht für die Genprofilierung

Prof. Dr. Christof von Kalle

Bislang konzentrieren sich Mediziner beim CUP-Syndrom vor allem darauf, den Primärtumor zu identifizieren, um eine passende Therapie einleiten zu können. Diese teure und zeitaufwändige Suche, so beschreiben es Ross und seine Kollegen, könnte angesichts ihrer Resultate aber bald nur noch eine untergeordnete Bedeutung besitzen.

Als einen sinnvollen Ansatz beschreibt auch Prof. Dr. Christof von Kalle, Sprecher des Direktoriums des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) und Leiter der Abteilung Translationale Onkologie am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg, die Genprofilierung der Karzinome. Zum Teil würden die bisherigen diagnostischen Schritte vor Einleitung einer Therapie mehrere Wochen in Anspruch nehmen, erklärt er gegenüber Medscape Deutschland. „Allein die Zeitersparnis ist bereits ein gutes Argument für die Genprofilierung“, so von Kalle. Derzeit sei aber noch nicht klar, ob die neue Strategie wirklich einen Überlebensvorteil für die Patienten biete.

Die Molekulardiagnostik ist bei vielen anderen Tumorarten bereits Standard

 
In Anbetracht der schlechten Prognose der … CUP-Patienten scheint die umfassende Tumorprofilerstellung das Potenzial für gezielte therapeutische Ansätze zu bieten. Dr. James S. Ross und Kollegen
 

Das CUP-Syndrom, bei dem sich ein Ausgangstumor auch nach eingehender Untersuchung nicht finden lässt, macht etwa 2 bis 4% aller Krebserkrankungen aus. In Deutschland liegt die Erkrankungsrate bei ca. 8,4/100.000 Einwohner pro Jahr. Die Lebenserwartung liegt im Mittel bei 6 bis 13 Monaten.

Bei vielen anderen Tumorarten hat sich die molekulargenetische Diagnostik bereits zu einem bedeutenden Instrument entwickelt. Sie ermöglicht über den Nachweis von sogenannten Driver-Mutationen – also Genveränderungen, die das Tumorwachstum und dessen Entwicklung fördern – das Ansprechen auf bestimmte Therapieansätze vorherzusagen, und diese Therapien dann zielgerichtet bei den Patienten einzusetzen.

Ross und seine Co-Autoren gingen nun der Frage nach, ob sich die neuen Verfahren der Hochdurchsatz-Sequenzierungen auch für CUP-Patienten lohnen könnten. Im besten Fall, so ihr Gedanke, könnten die Resultate eine zielgerichtete Therapie ermöglichen – aber eben nicht nach der Lokalisation des Primärtumors, sondern nach den individuellen Eigenschaften des Krebses.

Ein Großteil der CUP weist potenziell klinisch relevante Genveränderungen auf

Die Wissenschaftler untersuchten die Gewebeproben von 200 CUP-Patienten. Mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung analysierten sie 3.769 codierende Exons von 236 Krebs-assozierten Genen sowie 47 Introns von 19 Genen, die regelmäßig Veränderungen bei Krebserkrankungen zeigen.

Bei 192 Tumoren (96%) fand sich so jeweils mindestens eine Genveränderung, im Schnitt zählten die Wissenschaftler 4,2 Mutationen pro Tumor.

Bei einem Großteil der Tumore (85%) identifizierten sie zudem potenziell klinisch relevante Genveränderungen. Gegen 5 der Veränderungen (z.B. BRAF-Mutationen) stehen bereits zugelassene Medikamente zur Verfügung. Arzneien gegen weitere Genveränderungen befinden sich in der klinischen Prüfung.

 
Allein die Zeitersparnis ist bereits ein gutes Argument für die Genprofilierung. Prof. Dr. Christof von Kalle
 

125 Tumore hatten sich zudem als Adenokarzinome mit unbekanntem Primärtumor erwiesen. Bei ihnen fanden sich besonders häufig (72%) Genveränderungen im sogenannten RTK-Ras-MAPK (mitogen activated protein kinase)-Signalweg, einem besonders vielversprechenden Angriffspunkt in der Krebstherapie. Bei den übrigen 75 Tumorarten traten Veränderungen in dem speziellen Signalweg nur in 39% der Fälle auf.

Paradigmenwechsel im Umgang mit dem CUP-Syndrom?

Für Ross und seine Kollegen deutet sich damit ein Paradigmenwechsel im Umgang mit dem CUP-Syndrom an: Statt sich auf die Suche nach dem Primärtumor zu fokussieren, könnte die sofort einsetzende Suche nach gezielt therapierbaren Genveränderungen die bessere Strategie sein.

Der Heidelberger Onkologe von Kalle bestätigt, dass die Gensequenzierung künftig dazu beitragen könnte, eher mit einer gezielten Behandlung zu starten. Allerdings müsse die Genprofilierung die weitere Suche nach dem Primärtumor auch nicht ausschließen, meint er. Beides könne durchaus parallel ablaufen.

Auch Dr. Gauri Varadhachary, University of Texas MD Anderson Cancer Center, plädiert in ihrem begleitenden Editorial dafür, (noch) nicht auf bildgebende und pathologische Untersuchungsmethoden zu verzichten [2]. Insbesondere die Immunhistologie sei nach wie vor das Rückgrat der Diagnostik. Sie grenzt infrage kommende Primärtumoren ein und schließt verschiedene Tumorentitäten aus.

Hinsichtlich der künftigen Entwicklung sei es aber durchaus ermutigend, dass sich mehrere molekulare Angriffspunkte als unabhängig von der Lokalisation des Tumors erwiesen hätten. Denn randomisiert-kontrollierte Studien ausschließlich mit CUP-Patienten seien allein schon wegen der geringen Zahl solcher Patienten schwer durchzuführen. CUP-Patienten könnten nun aber beispielsweise in größere prospektive Studien mit anderen soliden Tumoren einbezogen werden, in denen Ansprech- und Progressionsraten bei Therapien auf der Basis spezifischer Genmutationen untersucht werden.

 
Viele der bislang einsetzbaren Arzneien können das Tumorwachstum nur verzögern oder reduzieren. Prof. Dr. Christof von Kalle
 

Nicht alle Probleme sind mit einer Genprofilierung gelöst

In solchen Studien, so von Kalle, müsse sich auch erst noch erweisen, ob die Gensequenzierung tatsächlich einen Überlebensvorteil bei den Patienten bietet. Zuviel dürfe man sich derzeit wohl noch nicht davon erwarten, meint er. Denn abgesehen davon, dass man noch viel zu wenig über die Genprofile und ihre Interpretationsmöglichkeiten wisse, seien mit einer gezielten Therapie nicht gleich alle Probleme gelöst.

„Viele der bislang einsetzbaren Arzneien können das Tumorwachstum nur verzögern oder reduzieren“, so von Kalle. Eine vollständige Heilung sei dagegen oft von Einzeltherapien noch nicht zu erwarten.

 

REFERENZEN:

1. Ross JS, et al: JAMA Oncol. (online) 12. Februar 2015

2. Varadhachary G: JAMA Oncol. (online) 12. Februar 2015

 

Kommentar

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