Cetuximab bei Darmkrebs: Kritiker warnen vor voreiligen Schlüssen aus der New-EPOC-Studie

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

19. Februar 2015

Die Zugabe von Cetuximab zur Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und resezierbaren Lebermetastasen hat keinen Vorteil. Diese Ergebnisse der New-EPOC-Studie publizierte Ende Mai 2014 die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. John Primrose, Southampton in Großbritannien. Das schlechte Abschneiden von Cetuximab in der Studie war unerwartet.

Nun kritisieren Prof. Dr. Bernard Nordlinger, Leberchirurg an der Universität von Versailles, Frankreich, Prof. Dr. Graeme Poston, Leberchirurg an der Universität Liverpool, und Prof. Dr. Richard M. Goldberg, Onkologe am Ohio State University James Comprehensive Cancer Center in Columbus in einem aktuellen Kommentar im Journal of Clinical Oncology die Qualität dieser Untersuchung.

 
Es müssen unseres Erachtens weitere bestätigende Studien durchgeführt werden, bevor Kliniker diese Befunde in der Praxis berücksichtigen. Prof. Dr. Bernard Nordlinger, Prof. Dr. Graeme Poston, Prof. Dr. Richard M. Goldberg
 

Sie stellen fest: „Wenn aus einer solchen Studie Schlussfolgerungen gezogen werden, die ähnlichen Untersuchungen bei fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom derart widersprechen, müssen unseres Erachtens weitere bestätigende Studien durchgeführt werden, bevor Kliniker diese Befunde in der Praxis berücksichtigen.“

Die New-EPOC-Studie

Patienten mit auf die Leber beschränkten resezierbaren oder suboptimal resezierbaren Metastasen eines Kolorektalkarzinoms vom KRAS-Wildtyp erhielten vor und nach der Operation eine Chemotherapie entweder alleine (n = 128) oder kombiniert mit Cetuximab (n = 129). Die Chemotherapie enthielt Oxaliplatin und entweder Fluorouracil oder Capecitabin. Patienten, die bereits adjuvant Oxaliplatin erhalten hatten, erhielten stattdessen Irinotecan.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Nach einer Beobachtungszeit von im Median 20,7 Monaten war das PFS mit 14,1 Monaten in der Cetuximab-Gruppe kürzer als mit 20,5 Monaten ohne Cetuximab (Hazard Ratio: 1,48; 95%-Konfidenzintervall: 1,04–2,12; p = 0,03).

Das Gesamtüberleben war in der Kontrollgruppe (finaler Wert noch nicht erreicht) ebenfalls länger  als in der Cetuximab-Gruppe mit 39,1 Monaten, wenngleich der Unterschied bislang nicht signifikant ist (HR 1,49; p = 0,16) [1].

Die Schlussfolgerung der Autoren lautete, dass der Einsatz von Cetuximab bei Patienten mit resezierbaren Lebermetastasen außerhalb von klinischen Studien nicht zu empfehlen sei.

Keine chirurgische Qualitätskontrolle

Nordlinger und Kollegen kritisieren jedoch die Studie heftig. Es sei zwar schwierig, Studien zu organisieren, in denen Chirurgie und medikamentöse Therapie kombiniert werden. Doch seien in der britischen Studie Fragen zur Operationsqualität offen. So seien Patienten eingeschlossen worden, deren OP-Ergebnis nicht dem vordefinierten Ziel entsprach, und die Daten seien unvollständig.

Alle chirurgischen Leberzentren in Großbritannien konnten Patienten in die Studie einschließen. Es habe jedoch kein Verfahren gegeben, um die operativen Fähigkeiten der beteiligten Chirurgen festzustellen oder um prospektiv bzw. retrospektiv die Qualität des operativen Eingriffs zu verifizieren.

Die großen Unterschiede im operativen Vorgehen könnten möglicherweise das Studienergebnis erheblich beeinflusst haben, unabhängig von der Randomisierung in die Gruppe mit oder ohne Cetuximab, meinen die Kritiker.

Gruppen nicht vergleichbar

Weitere Kritikpunkte von Nordlinger und Kollegen sind Ungleichgewichte zwischen den beiden Studienarmen. Beispielsweise wurden im Chemotherapie-Arm im Mittel 4 Metastasen abgetragen und nicht reseziert, während es im Cetuximab-Arm 10 Metastasen waren. Somit waren im Cetuximab-Arm die Lebermetastasen bei mehr Patienten nicht vollständig resezierbar.

Es stellt sich die Frage, in wie weit sich dies auf das PFS ausgewirkt haben könnte. Im Chemotherapie-Arm wurden die Metastasen bei 15% der Patienten und im Cetuximab-Arm bei 24% gar nicht reseziert. Damit könnten die Cetuximab-Patienten schon aus diesem Grund ein höheres Rezidiv-Risiko gehabt haben.

Verwirrend ist nach Ansicht der Kommentatoren auch, dass zwar zunächst 621 Patienten als geeignet für die Studie ausgewählt worden waren, randomisiert wurden dann aber nur 272 Patienten. Und hiervon waren dann 13% nicht auswertbar. Unklar sei auch, warum bereits innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung ein Unterschied im Gesamtüberleben (OS) beobachtet wurde. Dieser Zeitraum gehöre noch zur postoperativen Periode.

Normalerweise sind Todesfälle bei Patienten mit Kolorektalkarzinom und resezierten Lebermetastasen als Folge der Krebserkrankung innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose selten. Das mediane Überleben dieser Patienten beträgt meist mehr als 30 Monate. Unklar sei deshalb, warum in der Studie die Todesfälle so früh aufgetreten seien.

Unklar sei ferner, wie die 90-Tage-Sterblichkeit erhoben wurde und was die Haupttodesursache im ersten Jahr nach Randomisierung war.

Schlussfolgerung der New-EPOC-Autoren nicht gerechtfertigt

Zusammengefasst sehen Nordlinger und Kollegen die Schlussfolgerungen der Autoren der New-EPOC-Studie als nicht gerechtfertigt an. Auf jeden Fall seien bestätigende Untersuchungen erforderlich, bis aus den Daten Konsequenzen für die klinische Praxis gezogen werden könnten.

Das Journal of Clinical Oncology hatte den Kommentar von Nordlinger und Kollegen am 17. November 2014 online veröffentlicht, zog ihn aber dann zurück, weil ein Leser erhebliche Zweifel an den Aussagen erhob. Nachdem die Autoren offenbar gegenüber der Redaktion diese Zweifel ausräumen konnten, wurde der Kommentar am 28. November 2014 unverändert wieder online gestellt.

 

REFERENZEN:

1. Primrose J, et al. Lancet Oncol. 2014;15:601-611

2. Nordlinger B, et al. J Clin Oncol 2015;33:241-243

 

Kommentar

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