Neuer Ansatz gegen unheilbare Gliome: Tumorimpfungen, die die Abwehr „scharf machen“

Maren Schenk

Interessenkonflikte

28. Januar 2015

Heidelberg – Gliome stehen wie nur wenige andere Tumore für ein Scheitern der sonst so erfolgreichen Krebsforschung: Nach wie vor gibt es keine Aussicht auf Heilung, eine Chemo- und Radiotherapie hält sie allenfalls auf. Große Hoffnungen ruhen daher auf spezifischen Tumorimpfungen. Ob sie berechtigt sind, erläuterten Forscher auf dem Presseworkshop des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg anlässlich des Weltkrebstags [1].

Prof. Dr. Michael Platten Quelle: Universitätsklinikum Heidelberg

„Bei Immunisierungen gegen Krebs muss zuerst analysiert werden, gegen welches Merkmal – welches Zielantigen – das Immunsystem aktiviert werden soll", erklärt Prof. Dr. Michael Platten, Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Neuroimmunologie des DKFZ und des Universitätsklinikums Heidelberg. „Außerdem gilt es, das Mikromilieu des Hirntumorgewebes zu verändern. Denn Tumore senden Botenstoffe aus, die die Immunantwort unterdrücken“, so der Neurologe weiter.

Peptidvakzinierung bei Glioblastomen

Gliome entstehen aus verschiedenen Vorläuferzellen des Gehirns, sie können etwa als Astrozytome, Oligodendroglyome oder Mischformen auftreten, am bekanntesten ist das Glioblastoma multiforme mit dem höchsten Malignitätsgrad IV. Da Tumorzellen körpereigene Zellen sind, müssen spezifische, differenzierende Merkmale für die Tumorzelle identifiziert werden: Tumorantigene oder Tumor-assoziierte Antigene. „Das können mutierte Moleküle sein oder solche, die normalerweise nur zu Beginn der Entwicklung gebildet werden. Erst wenn wir die Tumorantigene kennen, können wir einen spezifischen Impfstoff entwickeln“, so der Krebsforscher.

Bei vielen der besonders aggressiven Glioblastome findet man ein solches tumorspezifisches Antigen: die Variante 3 des epidermalen Wachstumsfaktor, EGFRvIII. Eine Phase-2-Studie nutzte ein gegen genau diese Variante gerichtetes Peptidvakzin. Die Impfung erfolgte als Injektion in die Haut. „Die Vakzinierung ließ die Patienten länger überleben – doch gibt es dazu bislang nur unkontrollierte Studien“, so Platten.

Hirntumorzellen, die mutierte IDH1 auf MHCII-Molekülen Immunzellen im Tumorgewebe präsentieren (rote Punkte)
Quelle: DKFZ / Michael Platten

Nun muss eine randomisierte Studie die Ergebnisse bestätigen. „Derzeit läuft eine internationale randomisierte EGFRvIII-Vakzinierungsstudie der Phase 3. Erste Ergebnisse erwarten wir noch dieses Jahr oder Anfang nächsten Jahres“, informiert Platten.

Warenhaus-Cocktail oder individuelle Impfung?

Was Impfungen erschwert: Gliome sind interindividuell sehr heterogen, so dass idealerweise für jeden Patienten ein passender Impfstoff entwickelt werden müsste, erklärt Platten. Eine andere Möglichkeit besteht darin, viele Tumorproben zu analysieren, passende Antigene zu selektieren und mehrere Vakzine herzustellen, so dass eine breite Angebotspalette in einer Art „Impf-Warenhaus“ zur Verfügung steht. Die Patienten würden dann mit einem Cocktail aus den unterschiedlichen Bestandteilen geimpft. Platten selbst hält eine individuelle Impfung allerdings für den vielversprechenden Ansatz.

Die personalisierte Immuntherapie wird derzeit in Heidelberg und Tübingen im Rahmen eines EU-Projekts, der GAPVAC-Studie, getestet. GAPVAC steht für Glioma Actively Personalized VAccine Consortium. Prof. Dr. Wolfgang Wick Wick, Ärztlicher Direktor der Neurologischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg und Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Neuroonkologie am DKFZ, leitet diese Phase-1-Studie. Sie soll klären, ob die aktiv personalisierten Impfstoffe (APVACs) für die Patienten gut verträglich sind und eine starke spezifische Immunantwort gegen die Tumorzellen auslösen.
„Von jedem einzelnen Glioblastompatienten werden wir detailliert Tumor und Immunsystem untersuchen und den passenden Impfstoff herstellen. Dieser Prozess dauert zwar immer noch vier bis acht Monate, aber der Patient hat möglicherweise eine Chance“, so Platten. „Da der Aufwand sehr hoch und die Studie sehr komplex ist, werden wir nur rund 20 Patienten aufnehmen.“

Bisher ungelöst ist das Problem der Resistenz: Viele Hirntumoren beginnen nach der Behandlung irgendwann wieder zu wachsen. „In der EGFRvIII-Vakzinierungsstudie hat sich herausgestellt, dass die Tumorzellen bei resistenten Tumoren das Merkmal EGFRvIII nach der Vakzinierung nicht mehr haben. Das Immunsystem kann also die Tumorzellen nicht mehr erkennen und angreifen“, berichtet Platten.

Impfen gegen frühe Antigenvariante

 
Erst wenn wir die Tumorantigene kennen, können wir einen spezifischen Impfstoff entwickeln. Prof. Dr. Michael Platten
 

„Das größte Problem bei der Entwicklung von Medikamenten und Vakzinen ist die Tumorheterogenität“, erklärt Platten. Denn Tumoren unterscheiden sich nicht nur von Patient zu Patient, sondern der einzelne Tumor ist auch in sich sehr heterogen. „Ein Tumor entwickelt sich aus verschiedenen Stammzellen durch mehrere Mutationen zu unterschiedlichen Klonen. Man müsste also die erste Veränderung bei der Tumorentwicklung finden.“

Auf der Suche nach solchen frühen Veränderungen sind die Heidelberger Forscher zumindest bei Gliomen niedriger Malignitätsgrade bereits fündig geworden und haben das Ergebnis in Nature publiziert: Es handelt sich um eine Mutation beim Enzym Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1), die sich in 80% der Tumorzellen finden lässt. Ein Aminosäure-Austausch an Position 132 (IDH1R132H) steht an der Spitze der Kaskade der Mutationen von Progenitor- zu Tumorzellen, die immer mehr Mutationen anhäufen. Bei keiner anderen Tumorart trete mit einer solchen Häufigkeit dieselbe spezifische Mutation auf. Das bedeutet, dass man mit einer Impfung, die das Immunsystem des Patienten gegen die veränderte IDH1 „scharf macht“, viele Tumorzellen bekämpfen kann, ohne gesunden Zellen zu schaden.

Auf dem Weg zu einer mutationsspezifischen Vakzine

Die Heidelberger Wissenschaftler konnten inzwischen mittels einer weiteren Studie nachweisen, dass mutierte IDH1 im Hirntumorgewebe bei manchen Patienten präsentiert wird – und dass bei manchen Gliompatienten spontan eine aktive Immunantwort mit spezifischen T-Zellen stattfindet. „Diese spontane Immunantwort ist allerdings nicht effektiv genug“, so Platten.

Derzeit ist eine Phase-1-Studie in Vorbereitung, in der die Sicherheit eines Peptidimpfstoffs gegen IDH1-mutierte Gliome geprüft wird. Die Antigen-spezifische Immuntherapie wird mit Chemotherapie, mit Strahlentherapie bzw. mit beiden kombiniert. 39 erwachsene Patienten mit Gliomen Grad III oder IV sollen behandelt werden. „Bei 80 bis 85 Prozent der Patienten mit niedriggradigen Gliomen finden wir in den Tumoren IDH1-Mutationen.“

 

Von jedem einzelnen Glioblastompatienten werden wir detailliert Tumor und Immunsystem untersuchen und den passenden Impfstoff herstellen. Prof. Dr. Michael Platten
 

Platten hofft, diese Studie in den nächsten Monaten beginnen zu können. Der Impfstoff kommt aus der Universitätsklinik Heidelberg, die Behandlung erfolgt in mehreren deutschen Zentren. „Es handelt sich um eine rein akademische Studie“, betont Platten. Das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung, die neurologische Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Krebsgesellschaft und verschiedene Stiftungen unterstützen das Vorhaben. Ob diese Impftherapie aber effektiv sein wird, wisse man erst nach weiteren Studien.

Wo geht die Reise hin?

Bei Glioblastomen findet man nur bei 5 bis 7% diese IDH1-Mutation. „Dies deutet darauf hin, dass diese Hirntumoren – trotz ähnlichem Erscheinungsbild – eine andere Entstehung, andere Ursprungszellen haben als niedriggradige Gliome. Daher sind molekularen Analysen so wichtig“, betont Platten.

Trotz der Fortschritte bei der individuellen Analyse von Tumoren habe man aber noch nicht die ganze Heterogenität von Tumoren erfasst. Möglicherweise sei es für eine effektive Vakzinierung notwendig, gegen mehrere Tumormerkmale vorzugehen.

Eine weitere Strategie ist der T-Zell-Transfer: Dem Patienten werden T-Zellen entnommen, aufbereitet und wieder zurückgegeben. Dabei sollen speziell diejenigen T-Zellen angereichert werden, die Tumorzellen erkennen. „Außerdem sind noch weitere Forschungen nötig, das Mikromilieu des Tumors, das eine Immunantwort des Körpers unterdrückt, zu analysieren und zu verändern.“

 

REFERENZEN:

1. Presseworkshop zum Weltkrebstags am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg: „Immuntherapie gegen Krebs: Hoffnung, Chance, Durchbruch?“, 21.1.2015

 

Kommentar

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