Das Gen entscheidet bei Lungenkrebs: Afatinib wirkt bei einer EGFR-Mutation, bei der anderen nicht

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

27. Januar 2015

Bei Lungenkrebs-Patienten mit einer del19-EGFR-Mutation verlängert die Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Afatinib das Überleben. Bei Patienten mit Leu858Arg-EGFR-Mutationen jedoch nicht. Dies deutet darauf hin, dass durch verschiedene Mutationen des Rezeptors für den Epidermal Growth Factor (EGFR) unterschiedliche Erkrankungen ausgelöst werden, die in künftigen Studien getrennt ausgewertet werden sollten. Dies ist das Ergebnis einer Analyse der Überlebensdaten der Phase-3-Studien LUX-Lung-3 und LUX-Lung-6, die von Prof. Dr. James Yang von der Nationalen Universitätsklinik in Taipeh in Taiwan online in Lancet Oncology veröffentlicht worden ist [1].

Bei 10 bis 15% der weißen und bei etwa 40% der asiatischen Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) liegt eine Mutation im EGFR-Gen vor, die die unkontrollierte Zellteilung und die Tumorprogression fördert. Bei etwa 90% der Mutationen handelt es sich um eine Exon-19-Deletion (del19) oder um eine Leu858Arg-Mutation in Exon 21.

NSCLC-Patienten mit Mutationen des EGF-Rezeptors sprechen sehr gut auf eine Behandlung mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib an. Daher ist bei diesen Patienten die Erstlinientherapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor derzeit Standard, denn in mehreren randomisierten Studien ist im Vergleich zu platinbasierter Chemotherapie eine Verbesserung des Gesamtansprechens und des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt worden. Bislang konnte jedoch kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Therapiestrategien nachgewiesen werden.

Afatinib: Irreversibel wirkender TKI

Afatinib ist ein oral applizierbarer Tyrosinkinase-Inhibitor, der irreversibel Signale von Homo- und Heterodimeren der ErB-Familienmitglieder wie EGFR, Her2, ErB3 und ErB4 hemmt. Er ist seit September 2013 in der EU als Monotherapie zur Behandlung von EGFR-TKI-naiven-Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen zugelassen.

In der LUX-Lung-3-Studie wurde Afatinib mit Cisplatin/Pemetrexed bei 345 Patienten verglichen, die weltweit rekrutiert wurden. In der LUX-Lung-6-Studie wurde der TKI im Vergleich zu Gemcitabin/Cisplatin bei 364 asiatischen Patienten untersucht. Bis auf die eingeschlossenen Patienten und die Vergleichstherapie war das Design der beiden Studien nahezu identisch. Primärer Endpunkt war in beiden Fällen das PFS, das durch Afatinib im Vergleich zur Chemotherapie jeweils signifikant verlängert wurde. Besonders gut wirkte Afatinib auf das PFS bei Patienten mit Exon-19-Deletionen.

Die Daten zum sekundären Endpunkt Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Erstpublikationen wegen der kurzen Zeitspanne noch nicht auswertbar. Sie wurden nun von Yang und seinen Kollegen in Lancet Oncology nach einer mittleren Nachbeobachtungzeit von 41 (LUX-Lung 3) bzw. 33 Monaten (LUX-Lung 6) publiziert. Zum Zeitpunkt der Datenerfassung wurden in beiden Studien noch Patienten mit Afatinib behandelt, so dass die Ergebnisse zum OS und zu nachfolgenden Therapien noch nicht endgültig sind.

Überleben nur bei del19-Mutation verlängert

In beiden offenen Studien konnte zwischen der Afatinib- und der jeweiligen Vergleichsgruppe kein Unterschied im OS gesehen werden .Eine geplante Subgruppenanalyse ergab jedoch, dass das OS in beiden Studien bei Patienten mit del19-Mutation unter Afatinib-Therapie signifikant länger war als mit der jeweiligen Vergleichstherapie, und zwar im Median 33,3 Monate versus 21,1 Monate (p = 0,0015) in der LUX-Lung-3-Studie und 31,4 Monate versus 18,4 Monate (p = 0,023) in der LUX-Lung-6-Studie.  Keine Unterschiede zeigten sich in beiden Studien im OS bei den Patienten mit Leu858Arg-EGFR-Mutationen.

In einer Post-hoc-Analyse sind die Daten zum Gesamtüberleben aus beiden Studien untersucht worden. Eingeschlossen waren 631 der 709 Patienten (del19: 355 Patienten; Leu858Arg: 276 Patienten; 419 Patienten erhielten Afatinib und 212 Patienten Chemotherapie). Bei Patienten mit einer der häufigen aktivierenden Mutationen zeigte sich nach median 36,5 Monaten Beobachtung im Afatinib-Arm eine signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit um 3 Monate gegenüber dem Chemotherapie-Arm (27,3 Monate vs. 24,3 Monate; p = 0,037). Dies war in erster Linie auf die günstige Wirkung von Afatinib bei Patienten mit del19-Mutation zurückzuführen, das OS betrug hier 31,7 Monate vs. 20,7 Monate (p < 0,001). Kein Unterschied zeigte sich wiederum bei Patienten mit Leu858Arg-EGFR-Mutation mit einem OS von 22,1 vs. 26,9 Monaten.

Differenziertere Betrachtung der EGFR-Mutationen

Yang schlussfolgert aus diesen Ergebnissen, dass die Erstlinienbehandlung mit Afatinib Standard bei Patienten mit Del19-Mutation sein sollte. Dies sind etwa 5 bis 8% der weißen NSCLC-Patienten. Weil es sich bei Patienten mit del19- oder Leu858Arg-Mutation offensichtlich um unterschiedliche Populationen handelte, sollten sie in zukünftigen Studien separat betrachtet werden.

Zwar ist nun erstmals eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch eine Erstlinientherapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (Afatinib) im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC gezeigt worden, allerdings war dies nur in einer Subgruppe der in die beiden Studien eingeschlossenen Patienten der Fall. Zudem war das OS in beiden Studien nicht primärer, sondern sekundärer Endpunkt.

Die Ergebnisse sind damit nicht beweisend, sondern hypothesenbildend und müssen in weiteren einschlägigen Studien bestätigt werden, um daraus klinisch relevante Schlussfolgerungen ziehen zu können. Es erscheint auf jeden Fall sinnvoll, bei Patienten mit NSCLC zugrunde liegende EGFR-Mutationen weiter zu differenzieren, um hieraus möglicherweise differentialtherapeutische Konsequenzen für die Erstlinientherapie ziehen zu können.

 

REFERENZEN:

1. Yang JC, et al: Lancet Oncology (online) 11. Januar 2015

 

Kommentar

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