Wie bösartig ist der Tumor? Neuer Biomarker für das Prostatakarzinom entdeckt

Dr. Sabine Wimmer-Kleikamp

Interessenkonflikte

19. Dezember 2014

Prof. Dr. Jürgen Gschwend

Wie bösartig ist mein Tumor? Diese Frage stellen viele Krebspatienten ihren Ärzten. Für das Prostatakarzinom gibt es vielleicht bald eine Antwort: Eine Studie, die kürzlich bei Nature Genetics erschienen ist, hat das epigenetische Steuerprotein BAZ2A als neuen potenziellen Biomarker identifiziert, um die Malignität von Prostatakrebs vorherzusagen [1]. Dies könnte in Zukunft die Wahl der individuellen Therapie erleichtern.

„Es handelt sich um eine sehr interessante und entsprechend hochrangig publizierte Arbeit mit einer Fragestellung, die uns Urologen sehr bewegt“, kommentiert Prof. Dr. Jürgen Gschwend, Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik am Klinikum rechts der Isar in München gegenüber Medscape Deutschland. In Anbetracht der großen Zahl der Patienten mit einem Prostatakarzinom sei es enorm wichtig, eine Einschätzung über die Aggressivität und Bösartigkeit des Tumors vornehmen zu können. „Da gibt dieses Paper erste Antworten, die in Zukunft eventuell eine bessere Vorhersage erlauben“, so Gschwend.

Frage nach der Bösartigkeit wichtig für die Therapiewahl

Prostatakrebs kann je nach Bösartigkeit des Tumors einen individuell sehr unterschiedlichen Krankheitsverlauf nehmen. Doch fehlt es zurzeit an zuverlässigen Biomarkern, um diese Aggressivität einzuschätzen.

 
Es handelt sich um eine sehr interessante und entsprechend hochrangig publizierte Arbeit mit einer Fragestellung, die uns Urologen sehr bewegt. Prof. Dr. Jürgen Gschwend
 

Eine entscheidende Frage für den individuellen Patienten ist laut Gschwend, ob eine aktive Beobachtung des Prostatakarzinoms ausreicht oder ob frühzeitig eine lokale Therapie erforderlich ist. „Wenn ein solcher Marker uns helfen kann, diese Unterscheidung zu treffen, dann bedeutet dies eine erhebliche Erleichterung unserer klinischen Arbeit“, so der Urologe.

„Der momentan wichtigste Faktor, um die Aggressivität eines Prostatakarzinoms einzustufen, ist der pathologische Marker Gleason Grad“, erklärt Gschwend. Der Gleason-Score charakterisiere das pathologische Wachstumsmuster des Tumors. Die Bewertungsmethode beruht auf einer mikroskopisch/histologischen Analyse des Entdifferenzierungsgrades, d.h. der Entartung eines Prostatakarzinoms. Je höher der Gleason-Score, desto höher der Grad der Entdifferenzierung.

Diese Einteilung sei allerdings relativ grob mit vielen Unsicherheiten, so Geschend. „Deswegen sind wir auf der Suche nach neuen molekularen Markern, mit denen wir anhand von Geweben aus Biopsie oder Operation eine bessere Vorhersage treffen können.“

Wachstum von Prostatatumoren durch epigenetische Veränderungen

 
Wir vermuteten, dass Prostatakrebs vor allem durch veränderte epigenetische Merkmale angetrieben wird … Prof. Dr. Christoph Plass
 

Krebserkrankungen werden durch eine Reihe genetischer und epigenetischer Veränderungen verursacht. Beim Prostatakarzinom sind sogenannte somatische Mutationen, d.h. direkte Veränderungen der DNA-Bausteine von Körperzellen, nicht so zahlreich wie bei anderen Tumorarten.

„Wir vermuteten daher, dass Prostatakrebs vor allem durch veränderte epigenetische Merkmale angetrieben wird, also solche chemischen Veränderungen am Erbgut, die nicht die Reihenfolge der DNA-Bausteine betreffen“, erläutert Prof. Dr. Christoph Plass, Ko-Studienleiter, vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in einer Pressemitteilung [2].

Epigenetische Veränderungen, darunter bestimmte DNA-Methylierungsmuster treten bei allen Prostatatumoren auf. Einige Proteine der Zelle, die solche Muster beeinflussen, sind bereits bekannt.

Viel BAZ2A verändert epigenetische Muster

Ziel des Autorenteams um Dr. Lei Gu,bis 2013 Doktorand im DKFZ, inzwischen Postdoctoral Fellow an der Harvard Medical School in Boston, war es, Steuerproteine zu identifizieren, die epigenetische Merkmale in Prostatakrebszellen verändern und möglicherweise den Krankheitsverlauf beeinflussen.

 
Wenn dieser Marker in Validierungsstudien seine hohe Aussagekraft bestätigt, dann sollte … ein Testsystem für die klinische Routine entwickelt werden. Prof. Dr. Jürgen Gschwend
 

Der erste Schritt war eine gezielte Suche in Datenbanken mit molekularen Informationen zu zahlreichen Prostatakrebsfällen: Die Wissenschaftler untersuchten anhand einer Liste von 709 bekannten epigenetischen Steuerproteinen, ob diese in Prostatatumoren eine signifikant veränderte Expression aufwiesen. Dabei wurden Daten von Tumor und Normalgewebe derselben Patienten miteinander verglichen. Mehrere bereits bekannte und zuvor beschriebene epigenetische Steuerproteine waren in Prostatatumoren signifikant stärker oder schwächer ausgeprägt als in gesunden Zellen desselben Patienten. Das Protein mit dem größten Unterschied in der Expression in verschiedenen Datensets war BAZ2A.

Als nächstes führten die Forscher eine molekulare Analyse an Prostatakarzinomzellen durch und erkannten, dass eine hohe BAZ2A-Konzentration veränderte epigenetische Muster zur Folge hat. Diese epigenetischen Veränderungen führten zu einer verminderten Aktivität mancher Tumor-Suppressor-Gene.

„Eigentlich ist dieses Eiweiß dafür bekannt, dass es die Produktion der zellulären Proteinfabriken unterdrückt und dadurch die Lebensfähigkeit von Zellen beeinträchtigt“, erklärt Prof. Dr. Roland Eils, der sowohl im DKFZ als auch an der Universität Heidelberg eine Forschungsgruppe leitet. „Aber als wir BAZ2A in Zelllinien von metastasierendem Prostatakrebs ausschalteten, verlangsamte sich paradoxerweise ihr Wachstum.“

Je mehr BAZ2A, desto fortgeschrittener der Tumor

Die Molekularbiologen überprüften an 7.682 Gewebeproben, ob eine höhere BAZ2A Konzentration die Bösartigkeit der Prostatatumoren beeinflusst. Das Ergebnis: Je mehr BAZ2A im Tumorgewebe desto fortgeschrittener, invasiver und maligner der Tumor. Auch korrelierte der BAZ2A-Wert direkt mit dem PSA-Wert.

Das Protein BAZ2A, auch als TIP5 bezeichnet, ist bereits in Zusammenhang mit epigenetischem rRNA-Gen-Silencing, also der Ausschaltung von Genen bekannt. Die neuen Daten zeigen erstmals, dass BAZ2A auch bei der Wachstumskontrolle von Prostata-Tumorzellen eine Rolle spielt.

Beobachtungen an archivierten Tumorgewebeproben noch kein Stein der Weisen

„Diese Resultate gelten erst einmal nur für das Prostatakarzinom, eine Relevanz für andere Krebserkrankungen müsste man gesondert untersuchen“, betont Gschwend. Auch handele sich bis jetzt lediglich um eine Beobachtung an archivierten Tumorgewebeproben: „Es ist zu früh, daraus den Stein der Weisen zu basteln oder einen kommerziell erhältlichen Assay“, sagt Gschwend und fügt hinzu: „Der nächste Schritt ist die prospektive klinische Validierung der Ergebnisse an weiteren Patientenkollektiven, das schreiben auch die Autoren.“

„Wenn dieser Marker in Validierungsstudien seine hohe Aussagekraft bestätigt, dann sollte für diese epigenetischen Veränderungen ein Testsystem für die klinische Routine entwickelt werden“, so Gschwend.

 

REFERENZEN:

1. Gu L, et al: Nature Genetics (online) 8. Dezember 2014

2. Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ): Pressemitteilung „Gradmesser für die Bösartigkeit von Prostatakrebs entdeckt“, 8. Dezember 2014

 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....