Frühe Rheumatoide Arthritis: Aktuelle Studie untermauert DMARD-Monotherapie

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

27. November 2014

Methotrexat (MTX) allein – lediglich mit Unterstützung durch eine moderate Steroiddosis – kann den meisten Patienten mit früher Rheumatoider Arthritis (RA) zur Remission verhelfen kann. Zu diesem Ergebnis kommt eine  belgisch-niederländische Studie [1].

Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner

„Der Einsatz eines zweiten DMARDs – in schweren Fällen auch eines Biologikums – wird in Deutschland erst dann empfohlen, wenn innerhalb von drei Monaten keine Remission erzielt werden kann“, ergänzt Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Ärztlicher Direktor der Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie an der Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim und 1. Vizepräsident der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), im Gespräch mit Medscape Deutschland. „Diese Therapieintensivierung sollte dann zügig in den Monaten vier bis sechs erfolgen, um keine Zeit zu verlieren.“

Ein oder zwei DMARDs zum Therapiestart?

Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) sollten eine Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs) erhalten, „sobald die Diagnose der RA gestellt ist“, das besagt die S1-Leitlinie der DGRh zur sequenziellen medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis von 2012. In der interdisziplinären DGRh-Leitlinie zum Management der frühen Rheumatoiden Arthritis von 2011 wird sogar empfohlen, die DMARD-Therapie in den ersten 3 Monaten ab Symptombeginn zu starten. Diese Vorgabe wird bisher nur bei jedem Vierten erfüllt, wohl auch, weil die Patienten zu spät beim (Fach-)Arzt vorstellig werden.

Zu den klassischen DMARDs zählen etwa Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin und Cyclosporin A. Ihre volle Wirkung entfalten sie erst nach 4 bis 16 Wochen; die Anlaufzeit bis dahin soll – so der Rat in beiden Leitlinien – mit antientzündlich wirksamen Kortikosteroiden überbrückt werden. Aber welches DMARD ist das beste für den Therapiestart? Sollte man in schweren Fällen gleich mit einer DMARD-Kombination beginnen? Und wieviel Steroide werden gebraucht?

 
Der Einsatz eines zweiten DMARDs wird in Deutschland erst dann empfohlen, wenn innerhalb von drei Monaten keine Remission erzielt werden kann. Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner
 

Fragen, die in Deutschland bereits geklärt scheinen: „Unsere Leitlinien besagen eindeutig, dass die Therapie mit nur einem DMARD begonnen werden soll, in der Regel Methotrexat. Das gilt auch für Hochrisikopatienten“ betont Müller-Ladner.

Trotzdem wurden jetzt in einer Investigator-initiierten Studie in Belgien und den Niederlanden genau diese Aspekte nochmals intensiv untersucht.

Studie nur für Hochrisikopatienten

400 Patienten mit einer DMARD-naiven RA, die maximal seit einem Jahr bestand, wurden gescreent. Sie hatten bei Studieneinschluss seit durchschnittlich 7,5 bis 10 Monaten Symptome, hatten aber keine Behandlung außer Schmerzmitteln bekommen. Im Schnitt war die Erkrankung erst nach 7 bis 9 Monaten diagnostiziert worden.

Darüber hinaus lagen bei 290 dieser Patienten noch weitere Risiken für einen ungünstigen Krankheitsverlauf vor. Es waren mindestens 2 der folgenden Kriterien positiv:

  • • Nachweis von Rheumafaktor und/oder von Antikörpern gegen citrullinierte Peptide (ACPA) im Blut,

  • • bereits bestehende radiologisch nachweisbare Gelenkerosionen und/oder

  • • eine moderate bis hohe Krankheitsaktivität mit einem Disease Activitiy Score (DAS‑28) > 3,2 Punkte (von max CO imal 10 möglichen).

Der DAS-28 der 290 eingeschlossenen Patienten betrug im Mittel etwa 5 Punkte. Die überwiegende Mehrheit hatte eine positive Rheumaserologie und jeder Dritte hatte bereits Gelenkschäden. Sie bildeten also ein Hochrisikokollektiv.

COBRA-Schema war Basis aller drei Studienarme

Alle drei Therapieregime beruhten auf dem COBRA-Schema (ein Akronym für das holländische „mbinatietherapie Bij Reumatoide Artritis“). Dieses bestand ursprünglich aus 10 mg Methotrexat pro Woche, 2 g Sulfasalazin pro Tag sowie Kortikosteroiden in absteigender Dosis (60 mg – 40 mg – 30 mg – 20 mg – 15 mg – 10 mg – dann weiter mit 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent pro Tag, jeweils in wöchentlichen Abständen reduziert).

Für jeden der drei Studienarme wurde das COBRA-Schema geringfügig abgewandelt, selbst im Studienarm „COBRA Classic“ wich die Zusammenstellung leicht vom ursprünglichen Rezept ab: Statt 10 mg MTX wurden bei den 98 Patienten im „COBRA Classic“-Arm 15 mg MTX pro Woche eingesetzt und die Prednisolon-Dosis in Woche 3 war mit 25 statt 30 mg etwas niedriger als im Original.

Im zweiten Studienarm, „COBRA Slim“ (n = 98), wurde zu den 15 mg MTX pro Woche kein weiteres DMARD hinzugegeben, sondern nur Glukokortikoide und davon nur etwa halb so viel: 30 mg – 20 mg – 12,5 mg – 10 mg – 7,5 mg – dann weiter mit 5 mg pro Tag.

Auch der dritte Studienarm, „COBRA Avant-Garde“ (n = 94), basierte auf 15 mg MTX wöchentlich und der niedrigeren Kortison-Dosisfolge. Dazu kamen aber noch täglich 10 mg Leflunomid.

Wirkte die Therapie nicht gut genug, um wenigstens eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS-28 < 3,2) zu erreichen, so gab es ein klar definiertes Eskalationsschema. In den ersten 16 Wochen war die einzige erlaubte Veränderung eine MTX-Steigerung von 15 auf 20 mg. Nach 16 Wochen wurde der primäre Endpunkt dieser Studie, der Anteil der Patienten mit DAS-28-Remission ( < 2,6) ermittelt.

Wirkung in allen drei Gruppen etwa gleich gut

 
Unsere Leitlinien besagen eindeutig, dass die Therapie mit nur einem DMARD begonnen werden soll, in der Regel Methotrexat. Das gilt auch für Hochrisikopatienten. Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner
 

Das Ergebnis: Alle 3 Therapieregime schnitten im primären Endpunkt weitgehend gleich gut ab. 70,4% der COBRA Classic-, 73,5% der COBRA Slim- und 68,1% der COBRA Avant-Garde-Patienten erreichten in Woche 16 eine DAS-28-Remission. Auch bei den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gab es kaum nennenswerte Unterschiede. Letztlich hatten also weder die zusätzlichen DMARDs im ersten und dritten Studienarm noch die hohe Kortisondosis im ersten Arm einen Benefit gebracht.

Bei den Patienten mit der MTX-Monotherapie plus Kortison (COBRA Slim) war man lediglich etwas (nichtsignifikant) öfter genötigt, die Dosis zu steigern: 22,4% vs 19,4% (COBRA Classic) vs 14,9% (COBRA Avant-Garde) der Studienteilnehmer benötigten 20 mg MTX pro Woche. Der Verlauf des Ansprechens war aber in allen 3 Gruppen über die 16 Wochen sehr ähnlich.

„Das ist für uns nicht überraschend“, erklärt Müller-Ladner gegenüber Medscape Deutschland. „Das Schema im zweiten Studienarm, nur mit MTX und moderaten Kortisondosen zu Therapiebeginn, entspricht in etwa unseren Leitlinien. Kein Rheumatologe würde in Deutschland die Kortison-Überbrückungstherapie mit 60 mg beginnen.“

Auch die Verträglichkeit der Therapien in der Studie bestätigt einmal mehr das von der DGRh empfohlene Vorgehen: So schnitt die Therapie mit MTX und weniger Kortison (COBRA Slim) am besten ab. Insgesamt berichteten 61,2 (COBRA Classsic) vs 46,9 (COBRA Slim) vs 69,1% (COBRA Avant-Garde) der Patienten über therapiebezogene unerwünschte Ereignisse. Meist ging es dabei um ein allgemeines Unwohlsein.

Die Studienergebnisse könnten einerseits dazu beitragen, eine kostenintensive Übertherapie zu vermeiden, so die Autoren. Andererseits könnten sie helfen, Vorbehalte gegenüber dem COBRA-Schema abzubauen: Eine mittlere, in der Regel gut verträgliche Steroiddosis sei völlig ausreichend, und diese werde hoffentlich von Ärzten und Patienten eher akzeptiert.

 

REFERENZEN:

  1. 1. Verschueren P, et al: Ann Rheum Dis. (online) 30. Oktober 2014

 

Kommentar

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