Eine Hoffnung weniger beim Marfan-Syndrom: Losartan schützt die Aorta nicht besser als ein Betablocker

Sonja Böhm

Interessenkonflikte

19. November 2014

Chicago – Eine Hoffnung weniger für Kinder und Jugendliche, die mit dem autosomal dominant vererbten Marfan-Syndrom geboren wurden: Der Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) Losartan kann die Progression der Fibrillopathie und die zunehmende Aortenerweiterung auch nicht besser aufhalten als die derzeitige Standardbehandlung mit einem Betablocker.

Dies belegen die Ergebnisse einer beim Kongress der American Heart Association (AHA) in Chicago präsentierten und zeitgleich im New England Journal of Medicine publizierten Studie [1; 2]. Hauptziel der Behandlung der angeborenen Bindegewebsstörung sei es, die fortschreitende Dilatation der Aortenwurzel und damit die Aortendissektion bzw. -ruptur zu verhindern, die immer noch die Haupttodesursache dieser Patienten ist, erläuterte Studienleiter Prof. Dr. Ronald V. Lacro, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Massachusetts, der die Studie bei einer Pressekonferenz vorgestellt hat.

 
Wir haben damit verschiedene Optionen; wir können testen, was unsere Patienten besser vertragen, den Betablocker oder Losartan – oder wir können beide kombinieren. Prof. Dr. Ronald V. Lacro
 

Im Tierexperiment beeindruckende Ergebnisse

Das Marfan-Syndrom kommt mit einer Häufigkeit von etwa 1 zu 5.000 in der Bevölkerung vor. Es beruht auf einer Mutation im Gen FBN1, das für das Strukturprotein Fibrillin-1 kodiert. Dies wiederum bedingt aber auch eine exzessive Aktivierung des Zytokins Transforming Growth Factor beta (TGF beta), über die – wie man heute annimmt – die Erweiterung und zunehmende Brüchigkeit der Aortenwurzel vermittelt wird.

Im Tierexperiment und in ersten Pilotstudien sei es gelungen, mit Losartan die TGF-beta-Aktivierung zu beeinflussen, berichtete Lacro in Chicago. Bei den Mäusen hatte sich dadurch auch die Aortendilatation in beeindruckender Weise aufhalten lassen – und zwar deutlich stärker als mit dem Betablocker Propanolol. Die unter seiner Leitung aufgelegte Studie sollte nun den Beweis erbringen, dass dies auch bei größeren Patientengruppen im klinischen Alltag funktioniert.

Aufnahme in die Studie fanden über 600 junge Patienten im Alter zwischen 6 Monaten und 25 Jahren. Sie wurden randomisiert über 3 Jahre entweder mit Atenolol oder Losartan behandelt. Die Dosis war entsprechend dem Alter und dem Körpergewicht adaptiert, jedoch, so betonte Lacro, im Vergleich zur sonst üblichen Praxis auch für den Betablocker relativ hoch gewählt. Bei den Erwachsenen betrug die mittlere Dosis beim Atenolol 75 mg, beim Losartan 14 mg.

Bei jüngeren Kindern etwas effektiver

Primärer Endpunkt war der maximale Aortenwurzel-Z-Score (Ausgangswert > 3,0). Er nahm unter beiden Therapien in ähnlichem Umfang ab (Atenolol -0,139, Losartan -0,107, p = 0,08), das absolute Aortenwachstum war ebenfalls in beiden Gruppen ähnlich. Für beide Medikationen ergab sich laut Lacro ein Hinweis darauf, dass sie bei den jüngeren Kindern etwas effektiver waren.

Im Trend schnitt die Betablocker-Therapie sogar etwas besser ab – und über die 3 Jahre schien der Unterschied sogar etwas zuzunehmen. Dies deutete sich auch bei den klinischen Ereignissen, einem sekundären Studienendpunkt, an: Unter Atenolol mussten 10 der jungen Patienten an der Aorta operiert werden, unter Losartan wurde 18-mal chirurgisch eingegriffen, und es gab zusätzlich auch einen Todesfall und 2 Dissektionen. Beide Therapien seien ähnlich gut vertragen worden, berichtete Lacro.

Als Hauptlimitationen für die Interpretation der Studienergebnisse sieht er den aus ethischen Gründen fehlenden Placebo-Vergleich sowie den Umstand, dass die optimale Dosierung der Medikation noch weitgehend unklar ist. 

Unklarheit, wie gut der Betablocker tatsächlich ist

In einem begleitenden Kommentar zur Studie schreiben Dr. Juan M. Bowen und Dr. Heidi M. Connolly von der Mayo-Klinik in Rochester, dass der unerwartete Ausgang der aktuellen Studie es erschwert zu entscheiden, ob Losartan nun eine Behandlungsoption für diese Patienten ist oder nicht [3]. Ihre Antwort lautet: „Lasst uns abwarten und weiter sehen.“

Ebenso wie der Kommentator der Studie beim AHA-Kongress, Prof. Dr. John A. Elefteriades, New Haven, Connecticut, verweisen sie darauf, dass nicht gegen Placebo sondern die derzeitige Standardbehandlung mit einem Betablocker getestet worden ist. Allerdings ist über die tatsächliche Wirksamkeit und die beste Dosis auch für die Betablockade nur wenig bekannt. Die Daten dazu stammen aus kleinen Studien und Serien. „Vielleicht war ja die Betablocker-Therapie wirksamer als es die Untersucher annahmen“, schreiben sie.  

 
Die Wirksamkeit (von Losartan) sollte aber noch mehr bestätigt sein, bevor wir es als First-Line-Therapie einsetzen. Dr. Juan M. Bowen und Dr. Heidi M. Connolly
 

Elefteriades kann sich aber auch den umgekehrten Fall vorstellen: „Die Evidenz für die Wirksamkeit des Betablockers beim Aortenaneurysma ist schwach“, betonte er [1]. Vielleicht sei Losartan ja mit „einem Strohmann“ verglichen worden – also einer unwirksamen Medikation. Dies schränke die Aussagekraft der Studie noch weiter ein und lasse den ARB eventuell noch schlechter aussehen.

Das Ergebnis der Studie hält er jedoch für reel: „Die Teilnehmerzahl war groß genug, die Beobachtungsdauer lang genug und die Losartan-Dosis großzügig bemessen“, sagte er. Er verwies aber darauf, dass die Diagnose eines Marfan-Syndroms nur bei 44% der Teilnehmer durch einen Gentest auf die FBN1-Mutation bestätigt war. 

Verschiedene Optionen: Betablocker, Losartan oder beides?

Was fängt man nun mit diesem Studienergebnis an? Für Lacro bedeutet das Ergebnis vor allem eine Erweiterung des Armentariums: „Wir haben damit verschiedene Optionen; wir können testen, was unsere Patienten besser vertragen, den Betablocker oder Losartan – oder wir können beide kombinieren.“

Für Bowen und Connolly bleiben auch nach der Studie die Betablocker erste Wahl: „Losartan scheint eine vernünftige Option zu sein, vor allem für Patienten, die Betablocker nicht tolerieren.“ Sie wenden aber auch ein: „Das Risiko einer schädlichen Wirkung von Losartan scheint sehr gering. Seine Wirksamkeit sollte aber noch mehr bestätigt sein, bevor wir es als First-Line-Therapie einsetzen.“ Es gebe noch weitere Studien, und auch eine Metaanalyse sei geplant.

Und auch aus einer ganz anderen Ecke kommt noch Hoffnung, wie Elefteriades berichtete. So gibt es unter anderem für die Statine Befunde, nach denen auch diese Medikamente die Aorta schützen können.

 

REFERENZEN:

  1. 1. American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 15. bis 19. November 2014, Chicago, USA – LBCT.03 Treatment of Structural heart Disease

  2. 2. Lacro RV, et al: NEJM (online) 18. November 2014

  3. 3. Bowen JM, et al: NEJM (online) 18. November 2014

 

Kommentar

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