Primäre Hypercholesterinämie: „Evolocumab könnte eine Art Dammbruch in der Therapie sein“

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

13. November 2014

Der monoklonale Antikörper Evolocumab, ein weiterer PCSK-9-Hemmer, könnte eine vielversprechende Therapieoption für Patienten mit heterozygoter (HeFH) aber auch homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) sein. Dies haben jetzt 2 Phase-3-Studien, RUTHERFORD-2 und TESLA, bestätigt [1;2].

„Trotz intensiver cholesterinsenkender Therapien erreichen die meisten Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie keine ausreichende LDL-Senkung“, beschreibt Studienautor Prof. Dr. Frederick Raal, Direktor der Carbohydrate and Lipid Metabolism Research Unit an der Universität Johannesburg in Südafrika, das bisherige Dilemma.

LDL-Senkungen unter Evolocumab

RUTHERFORD-2 schloss 331 Patienten mit HeFH ein, die als Basismedikation bereits ein Statin erhielten, und untersuchte die Effektivität des PCSK-9-Hemmers gegen Placebo. 111 Patienten erhielten alle 2 Wochen 140 mg Evolocumab subkutan injiziert, 110 Patienten bekamen einmal monatlich 420 mg Evolocumab. Die Kontrollgruppen bestanden je aus 55 Patienten, die Placebo erhielten. Nach 12 Wochen hatte das Medikament signifikant das LDL gesenkt (Ausgangswert: 2,6 mmol/l oder höher): Bei der Gabe alle 2 Wochen um 59,2% (95%-KI: 53,4–65,1), unter der Monatsdosis um 61,3% (95%-KI: 53,6–69,0).

Auch bei der deutlich schwieriger zu behandelnden homozygoten Hypercholesterinämie war Evolocumab erfolgreich. TESLA schloss 50 HoFH-Patienten ein, die als Basis mit Statinen behandelt wurden. 33 Probanden erhielten subkutan Evolocumab und 17 Probanden ein Placebo. Das Ausgangs-LDL-Cholesterin der Teilnehmer lag im Schnitt bei 9 mmol/l (348 mg/dl). Über einen Zeitraum von 12 Wochen wurden die Patienten einmal monatlich mit 420 mg Evolocumab bzw. Placebo behandelt. Unter Evolocumab nahm das LDL-Cholesterin um 30,9% ab (95%-KI: 43,9-18,0%).

 
Trotz intensiver cholesterin-senkender Therapien erreichen die meisten Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie keine ausreichende LDL-Senkung. Prof. Dr. Bernd Sanner
 

„Zwar haben die beiden Studien nur wenige Patienten eingeschlossen, so dass Langzeitstudien  mit größeren Patientenkollektiven folgen müssen. Aber sollten sich die guten Ergebnisse bewahrheiten, dann ist die Entwicklung von Evolocumab eine Art Dammbruch in der Therapie der Hypercholesterinämie und dürfte die Prognose der Arteriosklerose positiv beeinflussen“, betont Prof. Dr. Bernd Sanner, Hochdruckspezialist und Chefarzt der Medizinischen Klinik am Agaplesion Bethesda Krankenhaus Wuppertal im Gespräch mit Medscape Deutschland.

Alternative zur Lipidapherese

Weil manche Patienten Statine nicht vertragen und bei anderen die LDL-Senkung nicht ausreiche, „sucht man seit Jahren nach therapeutischen Alternativen“, so Sanner. Schon vor 2 Jahren hatten die ersten Phase-1-Studien mit dem PCSK-9 Hemmer Evolocumab große Hoffnungen geweckt: „Die Ergebnisse waren schon damals sehr beeindruckend“, berichtet Sanner.

Familiäre Hypercholesterinämien sind nicht so selten: Die heterozygote Form – bei der die LDL-Werte zu hoch, aber noch nicht dramatisch überhöht sind – kommt bei einem von 200 vor. Die homozygote Variante, die nur bei einem von 250.000 Menschen auftritt, führt dagegen zu sehr hohen Cholesterinwerten (Gesamtcholesterin: 650 bis 1.000 mg/dl, LDL: > 500 mg/dl). Diese Patienten werden mit Lipidapherese behandelt.

Sicherheit müssen weitere Studien untermauern

HoFH und HeFH liegt ein Gendefekt zugrunde: LDL wird normalerweise in der Leber durch Rezeptoren gebunden, in die Leberzellen geschleust und so aus dem Blut entfernt. Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie aber bilden auf ihren Zellen zu wenig funktionsfähige LDL-Rezeptoren aus, so dass die LDL-Aufnahme in der Leber gestört wird.

Das Enzym PCSK-9 baut die LDL-Rezeptoren ab, was den Abtransport des LDL aus dem Blut weiter verschlechtert. Als Ergebnis verbleibt zuviel LDL zurück und verursacht früh eine Arteriosklerose. HoFH und HeFH sind für 30% aller Hypercholesterinämien verantwortlich. Der Antikörper Evolocumab hemmt das PCSK-9 Enzym, so dass die Rezeptoren erhalten bleiben.

„Die bislang in beiden Studien gezeigten Nebenwirkungen bewegen sich auf einem niedrigen Niveau“, so Sanner. In den beiden Studien waren die Nebenwirkungsraten unter Evolocumab denen unter Placebo vergleichbar, es wurde gut vertragen. Unter den HeFH-Patienten traten am häufigsten Nasopharyngitiden (19 Patienten in der Medikamentengruppe vs 5 in der Placebogruppe) und Muskelstörungen (5 vs 1) auf. Bei den HoFH-Patienten zeigten sich ähnliche Nebenwirkungen. Allerdings traten diese mit 63% in der Placebogruppe häufiger auf (10 von 16 Patienten) als in der tatsächlich mit Evolocumab behandelten Gruppe (36%: 12 von 33 Probanden).

Sanner gibt allerdings zu bedenken, dass noch weitere Nebenwirkungen offensichtlich werden könnten, wenn größere Patientenkollektive untersucht werden. „Zum jetzigen Zeitpunkt lässt sich deshalb noch nicht definitiv sagen, ob das wirklich alle Nebenwirkungen sind.“

 

REFERENZEN:

  1. 1. Raal FJ, et al: Lancet (online) 2. Oktober 2014

  2. 2. Raal FJ, et al: Lancet (online) 2. Oktober 2014

 

Kommentar

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