Prostatakarzinom: Zirkulierende Tumorzellen etablieren sich als prognostischer Marker

Dr. Sylvia Bochum

Interessenkonflikte

7. November 2014

Hamburg – Zirkulierende Tumorzellen („circulating tumor cells“, CTC) lassen sich bei diversen soliden Karzinomen im peripheren Blut nachweisen. Bei Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom wurde die prognostische Wertigkeit der CTC für das Überleben bereits in zahlreichen Studien belegt. Neue Technologien erlauben jetzt aber nicht mehr nur eine Quantifizierung, sondern auch eine molekulare Charakterisierung der CTC.

 
Damit eröffnen sich ganz neue Möglichkeiten für ein individuelleres und effektiveres Therapiemonitoring. Prof. Dr. Klaus Pantel
 

„Damit eröffnen sich ganz neue Möglichkeiten für ein individuelleres und effektiveres Therapiemonitoring“, berichtete Prof. Dr. Klaus Pantel, Direktor des Instituts für Tumorbiologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, auf der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie in Hamburg [1].

CTC-Wert ist ein anerkannter prognostischer Marker

Tumorzellen, die sich aus dem primären Tumorverbund oder aus Metastasen lösen, gelangen in die Zirkulation und können im peripheren Blut detektiert werden. Sie gelten als ein vielversprechender Biomarker für die Bestimmung der Tumoraktivität und der klinisch relevanten Tumorlast.

„Bei Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom ist der CTC-Wert mittlerweile ein anerkannter prognostischer Parameter für das Überleben“, berichtete Pantel. So überlebten Patienten mit einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC) mit initial ≥ 5 CTC/7,5 ml Blut signifikant kürzer als Patienten mit weniger als 5 CTC. Derzeit prüft Pantel im Rahmen des EU-Förderprogramms „Horizon 2020“, ob der CTC-Wert auch schon bei Patienten in früheren Erkrankungsstadien als Prognosemarker eingesetzt werden kann.

Prof. Dr. Klaus Pantel

Möglicherweise lässt sich der CTC-Wert beim metastasierten Prostatakarzinom auch zur frühzeitigen Kontrolle des Therapieansprechens nutzen. Es hat sich gezeigt, dass bei Patienten mit einem initialen CTC-Wert von ≥ 5, bei denen der Wert in den ersten Wochen nach Beginn einer Systemtherapie unter den Schwellenwert von 5 fällt, eine Verlängerung des Überlebens von 6,8 auf 21,3 Monate zu beobachten ist.

Zahlreiche Arbeiten haben die Korrelation des Therapieansprechens mit einem Anstieg bzw. Abfall des CTC-Werts unter Therapie mittlerweile bestätigt [2;3]. „Basierend auf dem CTC-Wert können so schon rasch nach dem Beginn einer Chemotherapie Patientengruppen mit einer guten bzw. schlechteren Prognose unterschieden werden“, berichtete Pantel. Diese Information könne durchaus in die weitere Therapieplanung einfließen.

Der CTC-Wert scheint hinsichtlich der Vorhersage von Therapieeffekten sogar aussagekräftiger zu sein als der PSA-Wert. So wird beim metastasierten Prostatakarzinom nicht nur häufig eine mangelnde Korrelation des PSA-Wertes mit der Tumorlast bzw. des PSA-Verlaufs mit der Progression in den bildgebenden Staginguntersuchungen beobachtet. Eine Reduktion des PSA-Werts hat in der frühen Phase der Therapie offenbar auch keinen prognostischen Wert. „Es wurde gezeigt, dass, wenn man die Androgenrezeptor-Aktivität medikamentös moduliert, man dadurch den PSA-Wert herunterregulieren kann, ohne dass dies notwendigerweise einen Effekt auf das Tumorwachstum hat“, so Pantel zu den möglichen Gründen.

 
Bei Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom ist der CTC-Wert mittlerweile ein anerkannter prognostischer Parameter für das Überleben. Prof. Dr. Klaus Pantel
 

CTC-Nachweis im Blut ist technisch schwierig

Der Nachweis von Tumorzellen im peripheren Blut stellt momentan jedoch immer noch eine große technische Herausforderung dar, denn die Konzentration ist mit etwa 1 CTC pro 1 Million normale Blutzellen im peripheren Blut äußerst gering. Das automatisierte CellSearch®-System der Firma Janssen Diagnostics, das die CTC mittels einem gegen epitheliale Zelladhäsionsmoleküle (EpCAM) gerichteten Antikörper selektiert, ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) mittlerweile als Nachweissystem zugelassen. Mit diesem lassen sich ca. 60 bis 90% der CTC detektieren bzw. isolieren. Andere Plattformen befinden sich noch in der Entwicklung.

Neue Technologien wie das Next-Generation-Sequencing erlauben jetzt aber nicht mehr nur eine Quantifizierung, sondern auch eine molekulare Charakterisierung der CTC. Damit eröffnen sich neue, vielversprechende Möglichkeiten für ein Echtzeitmonitoring der mit dem malignen Geschehen einher gehenden molekularen Veränderungen. Denn die molekulare Analyse einer einzigen Biopsie eines Tumors oder einer Metastase ist oft nicht repräsentativ für die Gesamterkrankung. Serielle Biopsien – zumal an schwer zugänglichen Organen – sind klinisch jedoch meist nicht durchführbar.

Molekulare Charakterisierung der CTC ermöglicht Echtzeitmonitoring

Die molekulare Charakterisierung der CTC könnte hier als „liquid biopsy“ eine sinnvolle Alternative darstellen, weil so das gesamte Spektrum genomischer Veränderungen abgebildet werden kann. Therapeutische Targets für zielgerichtete Medikamente, aber auch Resistenzmechanismen gegenüber Systemtherapien, die die weitere Behandlung beeinflussen, könnten auf diese Weise deutlich schneller identifiziert werden. „Vor dem Einzug in die tägliche Praxis werden jedoch noch zahlreiche prospektive Studien benötigt, die das Potential dieser Methode bestätigen“, warnte Pantel vor voreiligen Erwartungen.

 
Wir möchten mithilfe der molekularen Charakterisierung aber auch herausfinden, welche CTC die Eigenschaft haben, sich in ein Sekundärorgan einzunisten und in diesem Metastasen zu bilden. Prof. Dr. Klaus Pantel
 

„Wir möchten mithilfe der molekularen Charakterisierung aber auch herausfinden, welche CTC die Eigenschaft haben, sich in ein Sekundärorgan einzunisten und in diesem Metastasen zu bilden“, so Pantel. Gerade beim Prostatakarzinom sei die Latenzphase zwischen der Diagnose des Primärtumors und dem Auftreten eines metastatischen Rezidivs mitunter erstaunlich lang.

„Zahlreiche Untersuchungen haben bereits bestätigt, dass Tumorzellen in der Zirkulation in Bezug auf ihr Genom und ihren Phänotyp eine ausgesprochene Diversität zeigen“, so Pantel. Welche Mechanismen letztlich für die Tumor-Dormancy verantwortlich sind, sei bislang aber noch weitgehend unbekannt. Möglicherweise spielten aber nicht nur die genomischen Veränderungen in den Tumorzellen eine Rolle, sondern auch das Mikroenvironment, in dem diese sich befinden.

 

 

 

REFERENZEN:

  1. 1. Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO), 10. bis 24. Oktober 2014, Hamburg – Vortrag V16

  2. 2. Gonzales JC, et al: Clin Genitourin Cancer 2011;9:39–45

  3. 3. Goldkorn A, et al: J Clin Oncol 2014;32:1136-1142

 

Kommentar

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