Malignes Melanom: EMA prüft Zulassungsantrag für die erste onkolytische Immuntherapie

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

30. Oktober 2014

Das Unternehmen Amgen will die erste onkolytische Immuntherapie in der EU auf den Markt bringen: Die Firma hat den Zulassungsantrag für Talimogen laherparepvec (T-VEC) bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA gestellt [1]. Mit T-VEC sollen Erwachsene mit regional- oder fernmetastasiertem Melanom behandelt werden. Die onkolytische Immuntherapie wird als intraläsionale Injektion angewendet und soll eine systemische Immunantwort gegen den Tumor auslösen.

 
Die publizierten Ansprechraten von T-VEC zeigen eine Wirksamkeit, und auch die Nebenwirkungen halten sich im Rahmen. Prof. Dr. Jochen Sven Utikal
 

T-VEC ist der erste Vertreter einer neuen Arzneimittelklasse mit einem völlig neuen Wirkansatz, betont Prof. Dr. Jochen Sven Utikal, Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Dermatoonkologie am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg im Gespräch mit Medscape Deutschland. „Die publizierten Ansprechraten von T-VEC zeigen eine Wirksamkeit, und auch die Nebenwirkungen halten sich im Rahmen.“

Als „konzeptionell interessant“ stuft auch Prof. Dr. Dirk Schadendorf das neue Therapieprinzip von T-VEC ein. Die Idee ist, die Substanz in die Metastasen zu injizieren, dort eine Lyse der Tumorzellen auszulösen, die wiederum humanes GM-CSF freisetzt und zu einer lokalen und systemischen Immunreaktion führt. „In den Ergebnissen zeigt sich allerdings, dass die Wirksamkeit bei fortgeschrittenen Tumorstadien mit Fernmetastasen extrem gering ist“, schränkt der Direktor der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikums Essen ein.

Für den Zulassungsantrag reichte Amgen die Daten einer randomisierten unverblindeten Phase-3-Studie mit über 400 Patienten (OPTiM-Studie) ein. Getestet wurde die Wirksamkeit von T-VEC im Vergleich zu Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierendem Faktor (GM-CSF) bei Patienten mit Melanom im Stadium IIIB, IIIC oder IV und nicht empfohlener Resektion.

Als Monotherapie wohl einen eher schweren Stand

 
In den Ergebnissen zeigt sich allerdings, dass die Wirksamkeit bei fortgeschrittenen Tumorstadien mit Fernmetastasen extrem gering ist. Prof. Dr. Dirk Schadendorf
 

Eine systemische Antitumorwirkung war dabei nachweisbar. „Aber sie braucht Zeit und fällt eher gering aus“, präzisiert Schadendorf auf Nachfrage von Medscape Deutschland. Seiner Einschätzung nach dürfte T-VEC deshalb als „Monotherapie einen eher schweren Stand haben“, falls es überhaupt zugelassen werde. Ohnehin weise die Zulassungsstudie konzeptionelle Probleme auf. So stammen die Probanden ausschließlich aus Großbritannien und den USA, im Kontrollarm von OPTiM war T-VEC ausschließlich gegen den Wachstumsfaktor GM-CSF getestet worden. „Aus der Studie ergeben sich noch etliche Fragen“, so Schadendorf.

Die Hauptchance für T-VEC sieht Schadendorf in der Kombination mit Ipilimumab oder PD1-Antikörpern – das könne zu einer Wirkungsverstärkung führen. „Eine deutliche Therapieverbesserung durch T-VEC sehe ich bislang noch nicht.“ Allenfalls käme T-VEC für einen kleineren Teil von Patienten als Monotherapie infrage. Aktuell sind klinische Studien angelaufen, die diese Kombinationen prüfen.

Neue Substanzklassen haben die Prognose deutlich verbessert

Hat ein malignes Melanom Metastasen gestreut, lässt sich der Krankheitsverlauf kaum durch Chemotherapie oder Bestrahlung beeinflussen – allenfalls durch eine zielgerichtete Therapie oder eine Immuntherapie. Seit wenigen Jahren gibt es einige neue Medikamente in diesem Spektrum. „Das ist sicherlich ein Fortschritt, von einer Heilung sind wir aber noch weit weg“, erklärt Schadendorf.

Völlig neue Substanzklassen zur Therapie des malignen Melanoms seien in den vergangenen Jahren hinzugekommen, so Utikal. Vemurafinib etwa, ein 2011 eingeführter selektiver Inhibitor des mutierten Onkogens BRAF, oder der 2011 eingeführte Immunmodulator Ipilimumab. „Die Ansprechraten liegen zwischen 10 und 20 Prozent“, so Utikal. Vielversprechend waren die Ergebnisse der großen Phase-1-Studie KEYNOTE-001 mit dem PD1-Antikörper Pembrolizumab (MK-3475). „Die Ansprechraten unter Pembrolizumab liegen zwischen 30 und 40 Prozent“.

Die neuen Substanzklassen haben die Prognose deutlich verbessert. „Vor diesen neuen Therapien, also vor 2011, lag die durchschnittliche Überlebenszeit im Stadium IV zwischen sechs und neun Monaten“, erklärt Utikal. Die Prognosen haben sich jetzt teilweise deutlich verlängert. „Wie lange das im Einzelfall ist, ist schwer zu sagen, die Studien dazu laufen noch, aber beispielsweise unter Ipilimumab-Therapie finden sich bis zu 15 Prozent Patienten, die lange Zeit überleben“, so Utikal.

 
Die Therapien schlagen an, aber irgendwann bilden sich Resistenzen. Prof. Dr. Jochen Sven Utikal
 

Mit Kombinationen gegen die Resistenzen

Für 2015 erwartet Schadendorf die Zulassung der Kombinationstherapie aus einem BRAF-Hemmer (Dabrafenib) und einem MEK-Inhibitor (Trametinib). Weitere Firmen seien ebenfalls weit fortgeschritten im Zulassungsprozess derartiger Kombinationen. Bei der immunologischen Therapie rechnet er nach Ipilimumab in 2015 mit einer Zulassung für Pembrolizumab, im Rahmen der Härtefallregelung könne es gegenwärtig schon eingesetzt werden. Auch Nivolumab wird die Zulassung kurzfristig erreichen und insbesondere bei Melanompatienten ohne BRAF-Mutation einen Therapiefortschritt darstellen.

Resistenzen sind ein großes Problem der neuen Substanzen, so Utikal: „Die Therapien schlagen an, aber irgendwann bilden sich Resistenzen.“ Daran werde intensiv geforscht. „Um Resistenzen möglichst lange zu verhindern, versucht man beispielsweise Kombinationen von zielgerichteten Therapien – wie mit BRAF-Inhibitoren – und Immuntherapien.“ Utikal berichtet von einer interessanten kleinen Phase-1b-Studie von Immunkombinationen, die auf dem ASCO vorgestellt wurde. „In einem sehr kleinen Kollektiv wurden T-VEC und Ipilimumab kombiniert, die Verträglichkeit war gut.“

 

REFERENZEN:

  1. 1. Pressemitteilung von Amgen: „Erster Zulassungsantrag für eine onkolytische Immuntherapie in der Europäischen Union gestellt“, 12. September 2014

 

Kommentar

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