Depressionen (auch) antientzündlich behandeln? Aktueller Review stützt Zytokin-Hypothese

Andrea Wille

Interessenkonflikte

30. Oktober 2014

Die Beteiligung inflammatorischer Prozesse an der Pathogenese psychischer Erkrankungen wird seit langem diskutiert. Ein kürzlich in JAMA Psychiatry veröffentlichter Review liefert weitere Argumente für einen solchen Zusammenhang. Er bestätigt: Entzündungshemmende Medikamente, besonders der COX-2-Inhibitor Celecoxib, können bei einigen depressiven Patienten die Symptomatik bessern [1]. Damit stützt die Arbeit die Zytokin-Hypothese, nach der ein Anstieg proinflammatorischer Zytokine eine mögliche Ursache für Depressionen ist.

Prof. Dr. Martin Schäfer

„Die Ergebnisse sind interessant und entsprechen der Studienlage und den Versuchen, Medikamente wie das Celecoxib für den klinischen Gebrauch weiterzuentwickeln. Bis dahin ist es aber noch ein weiter Weg. Die Studienlage ist momentan nicht ausreichend und wenn, dann ist es eine Add-on-Strategie zu Antidepressiva“, kommentiert Prof. Dr. Martin Schäfer, Direktor der Abteilung für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatik und Suchtmedizin an den Kliniken-Essen-Mitte.

Prof. Dr. Hubertus Himmerich

Prof. Dr. Hubertus Himmerich, Oberarzt der Depressionsstation des Universitätsklinikums Leipzig, sieht ebenfalls Potential für antiinflammatorische Medikamente: „Ich denke, dass Medikamente, die immunmodulatorisch wirken, eine große Zukunft in der Depressionsbehandlung haben. Wenn es gelingt, dass neue derartige Medikamente die Immunabwehr nicht zu stark beeinflussen, also nicht etwa ein Zytokin vollständig blockieren, dann könnten sie eine zukünftige Klasse von Antidepressiva darstellen. Immunmodulatoren wie Celecoxib haben nicht so gravierende Nebenwirkungen wie Zytokin-Blocker und sind daher eine sinnvolle Komedikation, wenn Antidepressiva alleine nicht helfen.“

Häufig korreliert: Proinflammatorische Zytokine und Depressionen

Es gibt bereits einige Hinweise, dass ein Anstieg an proinflammatorischen Zytokinen zur Entstehung von Depressionen beiträgt. So wurde in einer Studie bei Patienten mit depressiver Störung ein Anstieg an Interleukinen (IL) und Tumor-Nekrose-Faktoren (TNF) festgestellt. Ebenso konnte eine antiinflammatorische Wirkung von Antidepressiva nachgewiesen werden. Sie zeigt sich in einer Hemmung von Interferon(IFN)-γ sowie TNF-α und einem Anstieg an IL-10, das eine negative Wirkung auf Entzündungsprozesse hat.

Außerdem ist bekannt, dass kein geringer Teil der Patienten unter Interferontherapien zur Stimulation der Immunaktivität gegen Hepatitis C, Krebs und Multiple Sklerose eine depressive Symptomatik entwickeln. „Wir haben das Interferon-alpha Modell sehr intensiv untersucht. Es entwickeln 40 bis 70 Prozent der Patienten, die mit Interferonen behandelt werden Depressionen, die sonst keine Depressionen hatten. Es ist eines der besten Depressionsmodelle, das wir gerade in einer europäischen und vom BMBF geförderten internationalen Forschergruppe weiter untersuchen“, erklärt Schäfer. Das Projekt namens INFLAME-D läuft noch bis 2017 und untersucht die IFN-α  induzierten Depressionen im Menschen und im Tiermodell. Dabei geht es um die Identifikation von Faktoren, die entweder vor IFN-induzierten Depressionen schützen können oder das Risiko einer Depression erhöhen.

Ich denke, dass Medikamente, die immunmodulatorisch wirken, eine große Zukunft in der Depressionsbehandlung haben. Prof. Dr. Hubertus Himmerich

Und schließlich weiß man, dass anhaltender Stress, der bei ungenügender Stressbewältigung eine Depression auslösen kann, zu einem Anstieg an proinflammatorischen Zytokinen führt. Dies hat unter anderem Himmerich zusammen mit Dr. Ute Krügel vom Rudolf-Böhm-Institut für Pharmakologie und Toxikologie in Leipzig experimentell an Ratten erforscht. So fanden sich unter Stress in Ratten erhöhte Level an IL-4,IL-6, IL-10 und TNF-α. Der Mechanismus, wie proinflammatorische Zytokine im Gehirn wirken und wie sie dort zur depressiven Verstimmung beitragen könnten, ist allerdings noch nicht vollständig geklärt. Es gibt Hinweise, dass Zytokine den Stoffwechsel von Neurotransmittern verändern und so eine Depression auslösen können. So wird ein Ungleichgewicht im Glutamat-Neurotransmitter-System diskutiert.

Dass immunmodulatorische Prozesse im Rahmen einer Depression aus dem Ruder laufen, lässt sich auch von anderen, gut belegten Befunden ableiten. So schütten Depressive vermehrt Cortisol aus, eine der potentesten antiinflammatorischen Substanzen. „Inwiefern hier eine Wechselwirkung zwischen der immunsuppressiven Wirkung einer Depression einerseits und einem Anstieg an proinflammatorischen Zytokinen andererseits bei bestimmten depressiven Patienten bestehen könnte, darüber lässt sich bislang nur spekulieren“, so Himmerich.

Es entwickeln 40 bis 70 Prozent der Patienten, die mit Interferonen behandelt werden, Depressionen, die sonst keine Depressionen hatten. Prof. Dr. Martin Schäfer

Celecoxib: Sinnvolle Zusatztherapie?

In dem nun veröffentlichen Review wurden 14 randomisierte klinische Studie mit insgesamt 6.262 Patienten hinsichtlich Nutzen und Nebenwirkungen von Zytokin-Blockern sowie nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs) –  insbesondere der selektiven COX-2-Hemmer Celecoxib – analysiert. 10 Studien untersuchten die Effekte von NSAID und 4 die Effekte von Zytokin-Blockern.

Das Ergebnis spricht dafür, dass eine antiinflammatorische medikamentöse Therapie depressive Symptome reduziert (Standardisierte Mittelwert Differenz (SMD): -0,34; 95%-Konfidenz-Intervall: 0,57 bis -0,11; l2 = 90%). Eine Subanalyse zeigte eine vielversprechende antidepressive Wirkung von Celecoxib als Zusatztherapie (SMD, −0.29; 95%-KI: −0.49 bis −0.08; I2 = 73%), die die Response ebenso wie die Remission betraf. 6 Studien belegen unerwünschte Ereignisse, jedoch gab es im Vergleich zum Placebo keinen Hinweis auf eine erhöhte Anzahl an gastrointestinalen oder kardiovaskulären Nebenwirkungen oder Infektionen. Allerdings machen die Review-Autoren darauf aufmerksam, dass die Studien ein hohes Risiko an Bias beinhalteten und auch nicht alle Studien von Nebenwirkungen berichteten.

Himmerich hat 2 chronisch depressive und therapieresistente Patienten mit Etanercept, das das Zytokin TNF-α blockiert, behandelt und als Fallstudie veröffentlicht: „Hier zeigte sich nur eine leichte Verbesserung der Symptomatik. Aufgrund der bekannten Nebenwirkungen von Zytokin-Antagonisten wie Tuberkulose und Multiple Sklerose haben wir die Medikation nach drei Wochen wieder abgesetzt. Motiviert wurde dieser Versuch durch ein Experiment, das wir zuvor an Ratten durchgeführt hatten. Bei ihnen hatte Etanercept eine genauso starke antidepressive Wirkung wie das trizyklische Antidepressivum Imipramin.“

Bei Ratten hatte Etanercept eine genauso starke antidepressive Wirkung wie das trizyklische Antidepressivum Imipramin. Prof. Dr. Hubertus Himmerich

Auch das antientzündliche Schmerzmittel ASS hat Himmerich bereits als Komedikation bei depressiven Patienten angewendet: „Jedoch ergibt sich hier das Risiko für gastrointestinale Blutungen, sofern Patienten gleichzeitig zu Magenschwüren neigen und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer einnehmen.“ Studien, die einen solchen Effekt von ASS untersuchten, konnten die Kriterien des Reviews nicht erfüllen und gingen somit nicht in die Metanalyse ein.

Schäfer zufolge sind die nichtsteroidalen Schmerzmittel insgesamt dennoch keine geeigneten Kandidaten für antidepressive Effekte. Er weist auf die möglichen negativen Langzeitwirkungen hin und nennt hier besonders die Demenz vom Alzheimer-Typ. Für einzelne Substanzen, die womöglich besondere Wirkmechanismen aufwiesen, könnte das anders sein.

Forschungsbedarf: Inflammatorische Marker bei Depression

Dem Review zufolge sprachen Subgruppen depressiver Patienten mit erhöhten inflammatorischen Markern besser auf die Therapie an. In Bezug auf Entzündungsindikatoren hat unter den im Review eingeschlossenen Studien jedoch nur eine Studie die Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) und eine Studie diejenige von IL-6 gemessen.

So sind diagnostische Marker für eine gezielte antiinflammatorische Behandlung einer Depression bislang Zukunftsmusik: „Das ist Gegenstand weitere aktueller wissenschaftlicher Untersuchungen. IL und TNF-α sind oft erhöht, aber nicht spezifisch für Depressionen und helfen einen daher nicht weiter. Die Unterschiede in den Studien sind oft nur minimal und es gibt auch keine diagnostischen Richtwerte. Es wird noch daran gearbeitet, ob und mit welchen Immunparametern affektive Störungen eventuell zu diagnostizieren sind. Depressionen sind eben auch nicht alle gleich“, so Schäfer.

Himmerich berichtet ähnliches: „Die momentanen Richtwerte beziehen sich auf Patienten mit einer entzündlicher Erkrankung oder einer Sepsis. Für Depressionen gibt es jedoch noch keine Grenzwerte, ab denen die Gabe eines antiinflammatorischen Medikaments sinnvoll wäre. Für solche Labortests besteht sicherlich Forschungsbedarf. Ich denke jedoch, dass Zytokine eine große Zukunft als Biomarker für Depressionen haben.“

Bei der rheumatoiden Arthritis oder Psoriasis können TNF-α-Blocker eine depressive Symptomatik erstaunlich schnell verbessern. Prof. Dr. Hubertus Himmerich

Neben Patienten mit erhöhten Entzündungsindikatoren wie CPR und IL-6, sprachen laut der aktuellen Übersichtsarbeit vor allem diejenigen depressiven Patienten mit entzündlichen Erkrankungen besser auf die antiinflammatorische Therapie an, die zusätzlich an entzündlichen Erkrankungen litten.

Diese Erfahrung hat auch Himmerich gemacht: „Bei Patienten mit Polyarthrose oder Morbus Bechterew haben wir in der Komedikation sehr gute Erfahrung gemacht. Bei der rheumatoiden Arthritis oder Psoriasis können TNF-α-Blocker eine depressive Symptomatik erstaunlich schnell verbessern, ganz ohne Antidepressiva. Insofern sollte man als Psychiater bei diesen Patienten erst einmal versuchen, die Depression allein mit einem antiinflammatorischen Medikament zu behandeln, um eine unnötige medikamentöse Belastung zu vermeiden.“

Auch wenn diagnostische Richtwerte für inflammatorische Marker fehlen, sollten Himmerich zufolge entzündliche Erkrankungen in der Diagnostik einer Depression immer abgeklärt werden: „Beispielsweise können auch Entzündungen im Bereich der Zähne einen Einfluss auf die Psyche haben. Wir haben in der Praxis die Erfahrung gemacht, dass die Behandlung von Entzündungsherden an den Zähnen die depressive Symptomatik verbessern kann. Dennoch: Es reicht bei einer Depression häufig nicht, die Ursache zu beseitigen.“ So führe eine Depression zu manifesten Verhaltensänderungen, die langfristig Probleme nach sich ziehen, etwa im sozialen Umfeld, und eine weitere Psychotherapie erforderlich machten.

REFERENZEN:

  1. 1. Köhler O, et al: JAMA Psychiatry (online) 15. Oktober 2014

Kommentar

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