Besser als allein: BRAF- zusammen mit MEK-Hemmer beim Melanom

Dr. Susanne Heinzl | 15. Oktober 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Madrid – Die Kombination aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor verlängert bei Patienten mit fortgeschrittenem BRAFV600-positivem Melanom das progressionsfreie Überleben. Außerdem sprechen mehr Patienten auf die Therapie an als bei einer Monotherapie mit Vemurafenib. Dies haben 2 Phase-3-Studien ergeben, die beim Jahreskongress der European Society for Medical Oncology (ESMO 2014) präsentiert worden sind [1].

Nach Ansicht von Dr. Reinhard Dummer vom Universitätshospital Zürich belegen diese und weitere Studien, dass eine Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib oder mit Vemurafenib und Cobimetinib zum Standard für diese Patienten werden wird.

Etwa 50% der metastasierten Melanome weisen eine BRAFV600-Mutation auf, die zu einer konstitutiven Aktivierung des Mitogen-aktivierten Protein-Kinase(MAPK)-Stoffwechselwegs führt. Die BRAFV600-Hemmer Vemurafenib und Dabrafenib verbesserten in früheren Studien bei Patienten mit metastasiertem Melanom das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Chemotherapie.

Aufgrund einer erworbenen Resistenz kann es jedoch nach einem medianen PFS von 6 bis 7 Monaten zur erneuten Progression kommen. Die Mechanismen der Resistenzentwicklung sind vielfältig. Die gleichzeitige Hemmung von MEK verhinderte jedoch in präklinischen Modellen die Resistenzentwicklung. Erste klinische Daten haben gezeigt, dass diese Strategie die Ansprechraten und das PFS bei nicht mit BRAF-Hemmern vorbehandelten Patienten verbesserte.

Bei 14 bis 26% der Patienten, die mit BRAF-Hemmern in Monotherapie behandelt werden, kommt es zudem in den ersten 2 bis 3 Monaten der Behandlung zu kutanen Plattenepithelkarzinomen und Keratoakanthomen aufgrund einer paradoxen Aktivierung des MAPK-Weges. Auch dies kann durch MEK-Hemmer wie Trametinib oder Cobimetinib blockiert werden.

coBRIM: Vemurafenib plus Cobimetinib versus Vemurafenib

An der von Roche finanzierte Phase-3-Studie coBRIM nahmen 495 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom teil, die eine BRAFV600-Mutation aufwiesen und deren fortgeschrittene Erkrankung nicht systemisch behandelt worden war [2, 3]. Randomisiert wurden sie mit Vemurafenib plus Cobimetinib (n = 247) oder mit Vemurafenib plus Placebo (n = 248) bis zur Progression der Erkrankung oder bis zur inakzeptablen Toxizität behandelt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, zu den sekundären Endpunkten gehörten z.B. das Gesamtüberleben, die objektive Ansprechrate, die Dauer des Ansprechens und die Sicherheit.


„Das ist ein grundlegendes Konzept, das weitreichende Konsequenzen
für die Therapie
vieler Krebsformen haben könnte.“
Dr. Grant McArthur

Mit der Kombinationstherapie lebten die Patienten signifikant länger progressionsfrei als mit der Monotherapie (im Median 9,9 Monate vs 6,2 Monate). Dies bedeutet eine Senkung des relativen Progressionsrisikos um 49% (HR 0,51, 95 %-KI 0,39 bis 0,68, p < 0,0001). Dieser Effekt war konsistent in allen Subgruppen nachweisbar. Die Ansprechrate im Kombinationsarm lag bei 68% (10% komplettes, 58% partielles Ansprechen), im Vergleichsarm bei 45% (4% komplettes, 40% partielles Ansprechen).

Die Kombination führte zwar zu einer etwas höheren Anzahl von Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder höher (65% versus 59%), andererseits traten weniger sekundäre kutane Neoplasien auf.

Nach Aussage von Dr. Grant McArthur, Leiter des Cancer Therapeutics Program am Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australien, zeigt diese Studie, dass das Abschalten von 2 verschiedenen Proteinen (BRAF und MEK), die miteinander interagieren, die Therapieergebnisse deutlich verbessert. „Das ist ein grundlegendes Konzept, das weitreichende Konsequenzen für die Therapie vieler Krebsformen haben könnte“, sagte der australische Experte.

COMBI-v-Studie: Dabrafenib plus Trametinib versus Vemurafenib

„Diese Ergebnisse unterstützen die präklinischen
Daten, dass eine umfangreichere Blockade des MAPK-Wegs das Auftreten einer Resistenz verzögert. Dies führt zu einem längeren Überleben der Patienten.“
Dr. Caroline Robert

In Madrid sind auch Ergebnisse der noch laufenden offenen Phase-3-Studie COMBI-v präsentiert worden [4]. Es nahmen 704 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600E/K-positivem Melanom teil. Sie erhielten randomisiert Dabrafenib plus Trametinib (n = 352) oder Vemurafenib (n = 352). Primärer Endpunkt ist das Gesamtüberleben, zu den sekundären Endpunkten gehören das progressionsfreie Überleben, die Ansprechraten, die Dauer des Ansprechens und die Sicherheit. Dr. Caroline Robert, Leiterin der Abteilung Dermatologie am Institute Gustave Roussy, Paris, hat beim ESMO-Kongress die Ergebnisse einer geplanten Interimsanalyse vorgestellt.

Die Patienten überlebten mit der Kombination im Median 11,4 Monate progressionsfrei, im Vergleich zu 7,3 Monaten mit Vemurafenib allein. Die mediane Überlebenszeit war in der Kombinationsgruppe noch nicht erreicht, mit Monotherapie betrug sie im Median 17,2 Monate. Dies entsprach einer Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit um 31%.

Die Nebenwirkungen waren in beiden Studienarmen ähnlichr, unter der Kombination traten jedoch weniger kutane Plattenepithelkarzinome auf. Die Studie COMBI-v ist im Juli 2014 gestoppt worden, Patienten des Vemurafenib-Arms konnten in den Kombinationsarm wechseln.

„Wenn die endgültigen
Daten die derzeit vorliegenden Ergebnisse
bestätigen, ist
die BRAF+MEK-Hemmung die neue gezielt wirkende Standardtherapie
bei BRAF-V600-Melanom.“
Dr. Christian Blank

Robert fasste dies zusammen: „Diese Ergebnisse unterstützen die präklinischen Daten, dass eine umfangreichere Blockade des MAPK-Wegs das Auftreten einer Resistenz verzögert. Dies führt zu einem längeren Überleben der Patienten.“

Neuer Standard für das fortgeschrittene Melanom

Nach Aussage von Diskutant Dr. Christian Blank, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, haben die beiden Studien coBRIM und COMBIv bestätigt, dass die kombinierte Hemmung von BRAF und MEK bei Melanom mit BRAFV600-Mutation besser wirkt als die alleinige BRAF-Hemmung. Beide Kombinationen hätten die Toxizität aufgrund der paradoxen MAPK-Aktivierung verringert. Sein Fazit: „Wenn die endgültigen Daten die derzeit vorliegenden Ergebnisse bestätigen, ist die BRAF+MEK-Hemmung die neue gezielt wirkende Standardtherapie bei BRAF-V600-Melanom.“

Referenzen

Referenzen

  1. Jahreskongress der European Society for Medical Oncology (ESMO 2014), 26. bis 30. September 2014, Madrid, Spanien
    http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2014-Congress
  2. s. 1. McArthur GA, et al: Phase 3, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Vemurafenib Versus Vemurafenib + Cobimetinib in Previously Untreated BRAFV600 Mutation–Positive Patients With Unresectable Locally Advanced or Metastatic Melanoma (NCT01689519). Abstract 5LBA_PR
  3. Larkin J, et al: NEJM (online) 29. September 2014
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1408868
  4. s. 1. Robert C, et al: COMBI-v: A randomised, open-label, Phase III study comparing the combination of dabrafenib (D) and trametinib (T) with vemurafenib (V) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. Abstract 4LBA_PR

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Susanne Heinzl
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

McArthur G: Forschungsgelder von Novartis, Pfizer, Millennium und Celgene

Robert C: Beraterhonorare von Bristol-Myers Squibb, Roche, GlaxoSmithKline, Novartis und Amgen

Blank C: Honorare von Bristol-Myers Squibb, MSD, Roche und GlaxoSmithKline

Dummer R: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.

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