Obinutuzumab: Modifizierter Antikörper für CLL-Patienten – stark wirksam mit Potenzial vor allem in der Kombination

Dr. Susanne Heinzl | 15. Oktober 2014

Autoren und Interessenkonflikte


Dr. Valentin Goede

Für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gibt es eine weitere Therapieoption: den modifizierten Antikörper Obinutuzumab. Nach Ansicht von Dr. Valentin Goede wird der monoklonale CD20-Antikörper vor allem bei der Evaluation neuer Kombinationen für CLL-Patienten eine große Rolle spielen. Der Hämatoonkologe gehört zum ärztlichen Team der Studienzentrale der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG), Klinik I für Innere Medizin der Universität Köln.

Nachdem die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Obinutuzumab im November 2013 zugelassen hat, ist der Antikörper Ende Juli 2014 auch von der Europäischen Kommission zugelassen worden. Obinutuzumab (Gazyvaro®, Roche) kann in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL verwendet werden, für die aufgrund von Begleiterkrankungen keine intensive Therapie (Fludarabin in voller Dosis) in Frage kommt. Als Teil der Zulassung muss ein Pharmakovigilanzprogramm implementiert werden [1].

Obinutuzumab ist ein rekombinanter Typ-II-CD20-Antikörper, der durch sogenanntes Glycoengineering modifiziert wurde. Er kann damit das Immunsystem verstärkt zum Angriff auf Krebszellen animieren, zudem jedoch auch selbst einen direkten Zelltod auslösen, wie der Hersteller Roche in einer Pressemitteilung schreibt [2].

„Durch die CLL11-Studie haben wir
den Hinweis,
dass sich durch Glycoengineering und die Verwendung eines Typ-II-Antikörpers das Therapieprinzip weiter verbessern lässt.“
Dr. Valentin Goede

„Durch die CLL11-Studie haben wir den Hinweis, dass sich durch ein Glycoengineering und durch die Verwendung eines Typ-II-Antikörpers das Therapieprinzip weiter verbessern lässt, das gegen das CD20-Protein auf CLL-Zellen gerichtet ist“, so Goede.

CLL11-Studie: Grundlage der Zulassung

Grundlage für die Zulassung von Obinutzumab durch die EU-Kommission war die klinische Studie CLL11, die Roche gemeinsam mit der Deutschen CLL-Studiengruppe unter Leitung von Prof. Dr. Michael Hallek durchgeführt hat. Nach den im New England Journal of Medicine veröffentlichten Ergebnissen verlängert Obinutuzumab das Leben der CLL-Patienten. Es kann zudem – im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie – den Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung mehr als verdoppeln [3].

Der direkte Vergleich von Obinutuzumab und Rituximab ergab, dass bei Patienten, die Obinutuzumab erhalten hatten, die Krankheit erst 11,5 Monate später fortschritt als bei Patienten, die mit Rituximab plus Chlorambucil behandelt worden waren. Bei mehr als zehnmal so vielen Obinutuzumab-Patienten konnte die Erkrankung im Blut selbst mit feinsten Analysemethoden nicht mehr nachgewiesen werden (37,7% statt 3,3%).

Obinutuzumab war gut verträglich. Nach der ersten Gabe traten vermehrt infusionsassoziierte Reaktionen wie Übelkeit, Fieber, Schüttelfrost und Blutdruckabfall auf. Insgesamt sind in der Studie keine Nebenwirkungen aufgetreten, die bei CD20-Antikörpern bisher unbekannt waren.

„Die Verträglichkeit von Obinutuzumab und Rituximab ist im Prinzip ähnlich, aber infusionsassoziierte Reaktionen sind
bei der ersten Gabe von Obinutuzumab heftiger als bei Rituximab.“
Dr. Valentin Goede

„Die Verträglichkeit von Obinutuzumab und Rituximab ist im Prinzip ähnlich, aber infusionsassoziierte Reaktionen sind bei der ersten Gabe von Obinutuzumab heftiger als bei Rituximab. Das liegt an der stärkeren Wirkung von Obinutuzumab“, erläuterte Goede. Diese Reaktionen würden jedoch im Verlauf der Therapie rasch nachlassen.

Die Handhabung von Obinutuzumab sei etwas komplizierter: Zum einen müsse es häufiger gegeben werden, zum anderen werde die erste Dosis wegen der infusionsbedingten Reaktionen oft auf 2 Tage verteilt. Dies geht mit einem höheren logistischen Aufwand für Behandler und Patienten einher.

Goede glaubt nicht, dass Obinutuzumab in jeder Behandlungssituation bei der CLL den bisherigen Standard Rituximab sofort verdrängen wird: „Dies ist sehr schwer zu prüfen, und es dauert auch sehr lange, bis entsprechende Studienergebnisse vorliegen werden.“

Bislang sei die überlegene Wirksamkeit von Obinutuzumab nur in Kombination mit Chlorambucil nachgewiesen. Es sei allerdings noch unbekannt, wie Obinutuzumab in Kombination mit anderen Chemotherapien wirke. Seiner Ansicht nach wird Obinutuzumab vor allem aber in Kombination mit neuen Substanzen ein wichtiger Stellenwert zukommen.

Glykosylierter Antikörper Obinutuzumab

Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter Typ-II-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp, der durch sogenanntes Glycoengineering modifiziert ist. Er richtet sich gezielt auf die extrazelluläre Schleife des CD20-Transmembran-Antigens auf der Oberfläche nicht-maligner und maligner prä-B- und reifer B-Lymphozyten, nicht aber auf die hämatopoetischen Stammzellen, pro-B-Zellen, normale Plasmazellen oder anderes normales Gewebe.

Das Glycoengineering des Fc-Anteils von Obinutuzumab bewirkt im Vergleich zu Antikörpern, die nicht glykosyliert sind, eine höhere Affinität für Fc?-RIII-Rezeptoren auf den Immuneffektorzellen, wie z.B. den natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), Makrophagen und Monozyten [1].

 

Referenzen

Referenzen

  1. European Public Assessment Report (EPAR) Gazyvaro
    http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002799/WC500171594.pdf
  2. Roche-Presseinformation vom 16. September 2014: EU-Zulassung für Gazyvaro* (Obinutuzumab): Durchbruch in der CLL-Therapie
    http://www.roche.de/medien/meldungen/Wegweisendes-Leukaemie-Medikament-jetzt-auch-in-Europa-zugelassen-3729.html?sid=81f0a38207c295c59112def152ff9a97&bereich=Alle
  3. Goede V, et al: NE JM 2014; 370:1101-1110
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1313984

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Susanne Heinzl
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Goede V: Forschungsgelder und Honorare von Roche Pharma

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