Fortgeschrittenes Zervixkarzinom: Cediranib ist in der Kombi-Therapie vielversprechend

Dr. Sabine Wimmer-Kleikamp | 7. Oktober 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Madrid – Bei Patientinnen mit einem Zervixkarzinom im fortgeschrittenen Stadium verlängert der Angiogenese-Hemmer Cediranib in Kombination mit Chemotherapie das progressionsfreie Überleben und steigert die Gesamtansprechrate der Tumoren – dies im Vergleich zur Standardchemotherapie. Diese Ergebnisse einer Phase-2-Studie hat Dr. Paul Symonds von der Abteilung Cancer Studies & Molecular Medicine der britischen University of Leicester beim ESMO-Kongress in Madrid vorgestellt [1,2,3].

„Diese Studie bestätigt, dass die Antiangiogenese eine wichtige Strategie zur Behandlung des Zervixkarzinoms darstellt“, kommentierte Dr. Sandro Pignata vom Nationalen Krebsinstitut im italienischen Neapel die Ergebnisse auf dem Kongress.


Dr. Paul Symonds

In Europa werden derzeit 70% der Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs durch chirurgische Eingriffe und/oder Chemo- oder Radiotherapie geheilt. Jedoch haben Frauen, bei denen doch Rezidive oder Metastasen auftreten, wenig Aussicht auf eine erfolgreiche Behandlung: Die Ansprechrate auf eine konventionelle Chemotherapie beträgt nur 20-30%; die Überlebenszeit beträgt meist weniger als ein Jahr.

„Ein Zervixkarzinom mit einer gut entwickelten Blutversorgung hat eine besonders schlechte Prognose. Das experimentelle Medikament Cediranib inhibiert den Zelloberflächenrezeptor für VEGF, der das Wachstum neuer Blutgefäße zur Versorgung des Tumors fördert“, erklärte Symonds in Madrid den Wirkmechanismus.

Kombitherapie aus Carboplatin plus Paclitaxel plus Cediranib untersucht

In der CIRCCa-Studie wurden 69 Patientinnen mit rezidivem oder metastasiertem Zervixkarzinom zufällig einem von 2 Behandlungsschemata im Verhältnis 1:1 zugewiesen. Eine Gruppe erhielt Carboplatin (AUC 5) plus Paclitaxel (175 mg/m²) 3-mal wöchentlich und zusätzlich maximal für 6 Zyklen 20 mg Cediranib täglich. Die Kontrollgruppe bekam anstatt Cediranib Placebo.

13% der Patientinnen hatten vor Beginn der Studie Lokalrezidive, 30% Metastasen außerhalb des Beckens und 57% beides. Eine große Mehrheit (83%) war bereits einmal vorbehandelt und 79% hatten 6 Zyklen Chemotherapie erhalten.

Symonds und seinen Kollegen bestimmten auch die Plasma-VEGFR-2-Werte zu Beginn der Studie und nach 28 Tagen Behandlung.

„Diese Studie bestätigt, dass die Antiangiogenese
eine wichtige
Strategie zur Behandlung des Zervixkarzinoms darstellt.“
Dr. Sandro Pignata

Höhere Ansprechrate aber auch mehr Nebenwirkungen

66% der Frauen mit dem Cediranib-Regime sprachen ganz oder teilweise auf die Behandlung an, im Vergleich zu nur 42% in der Placebo-Gruppe. Die Wissenschaftler verzeichneten auch, dass sich das progressionsfreien Überlebens (PFS) auf 35 Wochen verlängerte im Vergleich zur Kontrollgruppe, in der es 30 Wochen betrug. Der Unterschied war zwar statistisch signifikant, wurde von den Autoren jedoch als recht moderat eingestuft. Zwischen den beiden Versuchsgruppen sahen die Autoren keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben (OS).

Nach einer Behandlungsdauer von einem Monat waren die Werte für den VEGF-2-Rezeptor im Blut bei der Cediranib-Gruppe im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunken.

Zu den Nebenwirkungen gehörten hoher Blutdruck, Diarrhoe und Neutropenie, besonders bei Patientinnen des Cediranib-Arms: Nur 18% der Frauen im Placebo Arm litten unter Diarrhoe vom Grad 2 oder mehr, verglichen mit 50% in der Versuchsgruppe. Bei Hypertonie waren es 12% verglichen mit 34% und bei Neutropenie 16% bei Placebo gegenüber 34% auf Cediranib.

Cediranib greift gezielt in die Blutversorgung des Tumors ein

Cediranib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor, der alle 3 Formen des VEGF-Rezeptors (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) und auch PDGF-ß und den c-KIT-Rezeptor inhibiert, welche in der Tumor-Angiogenese eine wichtige Rolle spielen. „Der gezielte Eingriff in die Blutversorgung des Tumors ist eine vielversprechende Strategie, um die Effizienz der Chemotherapie beim Zervixkarzinom weiter zu vergrößern“, betonte Symonds.

Cediranib befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung bei AstraZeneca. Der neue Wirkstoff verzeichnete bereits Erfolge beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom, die im Juni beim Kongress der ASCO (American Society for Clinical Oncology) in Chicago präsentiert wurden [4]. Beim metastasierten Kolorektalkarzinom waren jedoch die Resultate in einer der Phase-3-Studie nicht ganz so vielversprechend: Cediranib war dem Angiogenesehemmer Bevacizumabunterlegen [5]. Auch beim Glioblastom zeigte Cediranib in einer Phase-3-Studie nicht den erwarteten Erfolg [6].

„Sowohl Bevacizumab als auch Cediranib greifen in die Angiogenese ein, haben jedoch einen komplett unterschiedlichen Wirkmechanismus“, erklärte Symonds in seinem Vortrag. „Cediranib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor der VEGFR 1, 2, und 3 blockiert, Bevacizumab dagegen ist ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch an VEGF-A bindet und intravenös verabreicht wird“, so Symonds.

Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat im August diesen Jahres Bevacizumab zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs im fortgeschrittenen Stadium u.a. in Kombination mit Paclitaxel zugelassen. In Europa steht eine Zulassung für diese Indikation noch aus.

Antiangiogenese-Hemmung: Eine vielversprechende Strategie

Die CIRCCa-Studie ist nun die zweite innerhalb kurzer Zeit, die den Vorteil eines Angiogenese-Hemmers als Ergänzung zur Chemotherapie beim Zervixkarzinom nachweist, betonte Prof. Dr. Andres Poveda [3;7]. Der Direktor der Gynäkologischen Onkologischen Klinik bei der Fundación Instituto Valenciano de Oncología im spanischen Valencia war Vorsitzender der Sitzung, während der Symonds den Vortrag hielt. 2 Jahrzehnte lang habe sich für Patientinnen mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs nicht viel verbessert, betonte Poveda. Zwischen 1989 und 2009 sei es durch Modifikationen des Chemotherapie-Regimes lediglich zu einer Verlängerung der Überlebenszeit um 4 Monaten gekommen.

„Wir warten jetzt darauf, dass die Ergebnisse der
Phase 3 den
positiven Effekt
einer Behandlung
mit Cediranib bestätigen.“
Prof. Dr. Andres Poveda

Die erste Studie, die vor kurzem einen antiangiogenetischen Wirkstoff in dieser Indikation einsetzte (Bevacizumab), habe einen Überlebensvorteil von beachtlichen zusätzlichen 4 Monaten nachgewiesen  – laut Poveda also so viel, wie in den letzten 20 Jahren zusammen erreicht wurde [7]. „Wir warten jetzt darauf, dass die Ergebnisse der Phase 3 den positiven Effekt einer Behandlung mit Cediranib bestätigen“, kommentierte Poveda.

Laut Symonds planen die Forscher derzeit eine individuelle Analyse der Daten, bei der sie das Ansprechen auf die Chemotherapie in Kombination mit Cediranib mit der Reduktion der VEGFR-Werte im Blut korrelieren wollen. „Als nächstes werden wir dann zusätzliche Tumor-Marker analysieren, die als Folge der Cediranib-Behandlung gesunken sind“, so Symonds.

Referenzen

Referenzen

  1. Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO 2014): 26. bis 30. September 2014, Madrid
    http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2014-Congress
  2. siehe 1.
    Symonds P, et al: Abstract LBA25_PR. Vortrag (28.09. 2014)
    https://www.webges.com/cslide/library/esmo/browse/search/6LP#9fav02JG
  3. siehe 1.
    Pressemitteilung: „Adding Cediaranib to Chemotherapy Improves Progression-Free Survival for Metastatc od Recurrent Cervical Cancer, Phase II Trial Shows”, (29.09.2014)
    http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2014-Congress/Press-Media/Adding-Cediranib-to-Chemotherapy-Improves-Progression-Free-Survival-for-Metastatic-or-Recurrent-Cervical-Cancer-Phase-II-Trial-Shows
  4. Liu J, et al: Lancet Oncology 2014;15(11):1207-1214
    http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70391-2
  5. Cunningham D, et al: Br J Cancer 2013;108(3):493-502
    http://dx.doi.org/10.1038/bjc.2012.545
  6. Batchelor T, et al: J Clin Oncol 2013;31:3212-3218
    http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2012.47.2464
  7. Krishnansu S, et al: NEJM 2014;370:734-743
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1309748

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Sabine Wimmer-Kleikamp
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Symonds P: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.

Die CIRCCa Studie wurde u.a. mit Unterstützung einer Kollaboration zwischen AstraZeneca und dem NCRN durchgeführt. Mehrere der Koautoren unterhalten Beziehungen zur Industrie (Details siehe Originalpublikation).

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