Fortgeschrittenes Melanom: Nivolumab erweist sich der Standard-Chemotherapie als überlegen

Dr. Susanne Heinzl | 2. Oktober 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Madrid – Mit dem monoklonalen PD1-Antikörper Nivolumab werden bei Patienten mit einem Melanom, das nach Ipilimumab-Therapie progredient war, bessere und höhere Ansprechraten erreicht als mit einer Standard-Chemotherapie. Dies ist das erste Zwischenergebnis einer Phase-3-Studie, die Prof. Dr. Jeffrey Weber, Direktor des Donald A. Adam Comprehensive Melanoma Research Center of Excellence am Moffitt Cancer Center, Tampa, USA, beim Jahreskongress der European Society of Oncology (ESMO 2014) in Madrid präsentiert hat [1].

„Diese Ergebnisse unterstreichen erneut die Bedeutung der PD-Blockade, die zu einem zentralen Bestandteil unseres Armamentariums beim Melanom wird und als wirksamere und weniger toxische Option eine Chemotherapie ersetzen wird“, kommentierte Prof. Dr. Olivier Michielin, Onkologische Abteilung der Universität Lausanne, Schweiz, die Befunde.

Mit PD1-Rezeptorhemmern körpereigene Abwehr stärken

„Diese Ergebnisse unterstreichen erneut die Bedeutung der
PD-Blockade, die
als wirksamere und weniger toxische Option eine Chemotherapie ersetzen wird.“
Prof. Dr. Olivier Michielin

Für Patienten, deren Melanom nach einer Behandlung mit einem CTLA4-Hemmer wie Ipilimumab oder mit einem BRAF-Inhibitor wie Vemurafenib weiter fortschreitet, stehen bislang nur begrenzte Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Mit Nivolumab wird derzeit ein humaner PD-1-Antikörper klinisch geprüft, der in Phase-1-Studien bei vorbehandelten Patienten viel versprechende Überlebensraten erzielt hat.

PD1 (Programmed Death) ist ein Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Er wird auch als „Key immunocheckpoint“ bezeichnet, weil ihm eine Schlüsselstellung bei Immunreaktionen zukommt. Der PD1-Rezeptor wird durch die PD1-Liganden PD-L1 und PD-L2 aktiviert, die von Tumor- und von Stromazellen gebildet werden. Binden die Liganden an den Rezeptor, wird im Sinne einer Immunsuppression die antitumorale Immunantwort verringert. Bei Blockade des PD1-Rezeptors wird die T-Zell-Aktivität im Bereich des Tumors verstärkt und damit die Immunreaktion gegen die Tumorzellen aktiviert.

Weil dieser Therapieansatz sehr vielversprechend zu sein scheint, befinden sich derzeit eine ganze Reihe von PD1-Rezeptorhemmern in der klinischen Entwicklung, beispielsweise Nivolumab (BMS), Pidilizumab (Cure-Tech), Pembrolizumab (MSD Sharp & Dohme) oder AMP-224 (GSK). Nivolumab ist weltweit der erste zugelassene PD1-Hemmer. Er wurde im Juli 2014 in Japan für die Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem Melanom zugelassen. Pembrolizumab hat die FDA Anfang September 2014 für Melanompatienten beschleunigt zugelassen.

Zwischenergebnisse der Phase-3-Studie mit Nivolumab

In der ersten Phase-3-Studie wurde Nivolumab bei Melanom-Patienten mit Progression nach Ipilimumab eingesetzt. 405 Patienten wurden offen und 2 zu 1 randomisiert mit Nivolumab (3 mg/kg i.v.) oder einem Chemotherapie-Regime wie Dacarbazin (1.000 mg/m2) oder Carboplatin AUC6 plus Paclitaxel (175 mg/m2) behandelt. Die Therapie wurde bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Primärer Endpunkt sind die objektive Ansprechrate und das Gesamtüberleben (OS), zu den sekundären Endpunkten gehören z. B. die Verträglichkeit, das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Lebensqualität.

„Diese beeindruckenden Daten deuten
darauf hin, dass die endgültigen Daten eine signifikante Verlängerung des
PFS und des OS ergeben werden.“
Prof. Dr. Jeffrey Weber

In einer geplanten Zwischenanalyse nach den ersten 120 Nivolumab- und 47 Chemotherapie-Patienten und nach einer Beobachtungszeit von mindestens 6 Monaten ist die Ansprechrate erhoben worden. Sie betrug in der Nivolumab-Gruppe 32%, in der Chemotherapie-Gruppe 11%. Ein besseres Ansprechen auf Nivolumab wurde in allen Subgruppen beobachtet. Die Zeit bis zum Ansprechen dauerte im Median 2,1 Monate mit dem PD1-Antikörper und 3,5 Monate mit Chemotherapie.

Die Zielläsion wurde bei 31 von 32 Patienten, die auf Nivolumab ansprachen, und bei 3 von 5, die  auf Chemotherapie ansprachen, um mindestens 50% verkleinert. Die mediane Dauer des Ansprechens auf Nivolumab ist derzeit noch nicht erreicht. Unter Chemotherapie betrug die mediane Ansprechdauer 3,6 Monaten, wobei 4 Patienten noch in Remission sind. Schwere unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder 4 waren mit Chemotherapie deutlich häufiger als mit Nivolumab (31% vs 9% der Patienten).

„Diese beeindruckenden Daten zur Dauer des Ansprechens deuten darauf hin, dass die endgültigen Daten eine signifikante Verlängerung des PFS und des OS ergeben werden“, kommentierte Weber die Ergebnisse. Nach seiner Ansicht ist aufgrund der deutlichen Unterschiede in der Ansprechrate und in der Toxizität der Einsatz von Nivolumab bei Melanompatienten mit Progression nach Ipilimumab-Behandlung gegenüber einer Chemotherapie zu favorisieren.

Referenzen

Referenzen

  1. European Society of Medical Oncology / Annual Meeting (ESMO 2014), 26. bis 30. September, Madrid
    http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2014-Congress
    Weber J, et al: A phase 3 randomized, open-label study of nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) versus investigator's choice chemotherapy (ICC) in previously treated advanced melanoma. LBA3_PR
    https://www.webges.com/cslide/library/esmo/browse/search/oV#9f9L039s

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Susanne Heinzl
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Weber J: Forschungsgelder von BMS, Merck, Genentech

Michielin O: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.

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