Zehn-Jahresdaten von ADVANCE: Kein „Legacy“-Effekt der strikten Blutzuckerkontrolle

Sonja Böhm | 2. Oktober 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Wien – Der Begriff stammt aus dem 10-Jahres-Follow-up der UKPD-Studie – und liefert seitdem die Rationale dafür, bei Patienten mit Typ-2-Diabetes früh im Krankheitsverlauf möglichst normnahe Blutzucker-Ziele zu verfolgen: der „Legacy“-Effekt. Er beschreibt das Phänomen, dass eine strikte Blutzuckerkontrolle zu Beginn der Erkrankung sich noch (oder sogar erst) viele Jahre später in einer verbesserten Prognose auszahlt. So war in UKPDS die Senkung des kardiovaskulären und des Sterberisikos durch die strikte Blutzuckerkontrolle erst in der Nachbeobachtungsphase der Studie signifikant geworden.

Doch nun gibt es um diesen „Legacy“-Effekt Diskussionen: Er hat sich in einer anderen großen Studie zur intensiven Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (ADVANCE) nicht im gleichen Umfang wie in UKPDS bestätigen lassen. Die entsprechenden Daten sind in einer eigenen Veranstaltung beim Kongress der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Wien vorgestellt worden[1] . Zeitgleich wurde die ADVANCE-ON Studie im New England Journal of Medicine veröffentlicht [2] .

„Die Ergebnisse liefern keinen Anlass, unsere bisherigen HbA1c-Ziele zu revidieren.“
Prof. Dr. Joachim Spranger

Für Prof. Dr. Joachim Spranger, Charité-Universitätsmedizin Berlin, ändern die aktuellen Ergebnisse durchaus die Perspektive, unter der er die medikamentöse Behandlung bei Typ-2-Diabetes betrachtet. Wie er als Kommentator der Studie in Wien sagte, werde das Konzept des „Legacy-Effektes“ (behandle jetzt intensiv, profitiere davon später) von den Daten nur eingeschränkt unterstützt. Zumindest für das Todes- und das kardiovaskuläre Risiko habe sich in ADVANCE-ON kein langfristiger Nutzen der intensiven Blutzuckerkontrolle ergeben. Doch: „Die Ergebnisse liefern keinen Anlass, unsere bisherigen HbA1c-Ziele zu revidieren“, sagte er.

Wichtige Daten habe die Studie zur Sicherheit der Therapie geliefert, betonte der Diabetes- und Stoffwechselexperte. Denn die intensive Blutzuckersenkung in ADVANCE war mit einem Sulfonylharnstoff erfolgt – und viele der Patienten hatten zusätzlich Metformin. Spranger: „Sulfonylharnstoffe und Metformin sind sicher und es gibt begründete Hinweise, dass sie auch mikro- und makrovaskuläre Komplikationen senken.“ Er schränkte aber ein: „Es sind allerdings neue – noch bessere – Antidiabetika notwendig, die nachweislich auch klinisch relevante Endpunkte reduzieren.“ 

Intensive Blutdrucksenkung nutzt kardiovaskulär, intensive Blutzuckerkontrolle nutzt renal

„Es ist von kritischer Bedeutung, die aktive Blutdruckkontrolle auch langfristig aufrechtzuerhalten, um für diese Patienten die größtmögliche Reduktion des Sterberisikos und
von kardiovaskulären Ereignissen zu erreichen.“
Prof. Dr. John Chalmers

ADVANCE war eine der größten Morbiditäts- und Mortalitätsstudien, die je bei Typ-2-Diabetes unternommen wurde. Mehr als 11.000 Patienten erhielten randomisiert jeweils entweder eine Intensiv- oder eine Standard-Behandlung, um den Blutzucker und um den Blutdruck zu senken. Die intensive Blutglukosesenkung erfolgte mit Gliclazid, die intensive Blutdruckkontrolle mit einer Fixkombination des ACE-Hemmers Perindopril und dem Diuretikum Indapamid. Die Standardtherapie-Gruppe erhielt jeweils stattdessen Placebo – dies zusätzlich zur üblichen Basistherapie.

So wurde in den Intensivtherapie-Gruppen über die Studiendauer von etwa 5 Jahren ein im Schnitt 5,6/2,2 mmHg niedrigerer Blutdruck (140 vs 134 und 77 vs 75 mmHg) und ein um 0,7%-Punkte niedrigerer HbA1c-Wert (im Schnitt 7,3 vs 6,5%) erreicht, erinnerten Prof. Dr. Sophia Zoungas und Prof. Dr. John Chalmers, beide Universität Sydney, von der ADVANCE-Studiengruppe in ihrem Vortrag in Wien. In der randomisierten Studie resultierte daraus:

  • Durch die intensive Blutdruckkontrolle ein signifikant um 14% gesenktes Todesrisiko und ein um 18% niedrigeres Risiko, an einer kardiovaskulären Ursache zu sterben. Koronarereignisse waren um 14% reduziert.
  • Die intensive Glukosekontrolle nutzte vor allem der Niere: Die Rate an Albuminurien wurde um signifikant 9% gesenkt, der Endpunkt „neue oder sich verschlechternde Nephropathie“ – bei insgesamt niedriger Zahl an Ereignissen – um signifikant 21%.

ADVANCE: Strikte Kontrolle des Blutdrucks wirkt langfristig nach …

Ebenso wie in UKPDS haben die ADVANCE-Autoren nun noch die 5-jährige Nachbeobachtungszeit in ihre Auswertung aufgenommen. Wie bei UKPDS hatten sich nach Ende der randomisierten Studie die Unterschiede zwischen den ehemals intensiv oder herkömmlich Behandelten nivelliert. Doch in UKPDS hatten die Teilnehmer trotzdem auch nach 10 Jahren noch signifikanten Nutzen von der ehemals strikteren Blutzucker-Einstellung, während sich der Benefit der ehemals intensiven Blutdruckkontrolle in UKPDS relativ rasch nach Studienende verloren hatte.

„Die intensive Blutzuckerkontrolle ist wichtig, um schweren renalen Komplikationen vorzubeugen – und
sie schadet nicht
in Bezug auf das Mortalitätsrisiko
und kardiovaskuläre Ereignisse.“
Prof. Dr. Sophia Zoungas

Ganz anders nun in ADVANCE-ON, der Verlängerung von ADVANCE. Hier war der Effekt der ehemals intensiven Blutdruckkontrolle auch nach insgesamt 10 Jahren – zwar abgeschwächt – aber noch signifikant. Die Gesamtmortalität war noch um 9% signifikant niedriger, die Todesrate an kardiovaskulären Ursachen um signifikant 12%.

„Der größte Teil dieses kumulativen Gesamtnutzens ist dabei einem ‚Carry-forward-Effekt‘ des in der randomisierten Phase durch die Blutdrucksenkung erzielten Benefits zu verdanken“, erläuterte Chalmers beim EASD-Kongress. Seine Botschaft aus den Studiendaten lautete: „Es ist von kritischer Bedeutung, die aktive Blutdruckkontrolle auch langfristig aufrechtzuerhalten, um für diese Patienten die größtmögliche Reduktion des Sterberisikos und von kardiovaskulären Ereignissen zu erreichen.“ 

… strikte Kontrolle des Blutzuckers hat dagegen kaum langfristige Effekte

Die intensive Glukosekontrolle hatte in ADVANCE-ON in der randomisierten Studienphase dagegen – auch nach einem Jahrzehnt – keinen signifikanten Effekt auf die Mortalität oder auf makrovaskuläre Endpunkte wie Schlaganfall und Herzinfarkt (Hazard Ratio jeweils 1,0). Auch beim kombinierten Endpunkt mikro- und makrovaskuläre Ereignisse ergab sich kein signifikanter Nutzen der intensiven Blutzuckerkontrolle. „Aber“, so gab Zoungas in Wien zu bedenken, „es gab auch keine Hinweise auf eine schädliche Wirkung der intensiven Behandlung, wie etwa in der ACCORD-Studie.“

Im Endpunkt Terminale Niereninsuffizienz (ESRD = End Stage Renal Disease) profitierten die ehemals intensiv Blutzucker senkend behandelten Patienten auch noch signifikant nach 10 Jahren – wenn auch bei insgesamt niedriger Ereignisrate. So waren nach einem Jahrzehnt in der Intensivtherapie-Gruppe 29 Fälle von ESRD dokumentiert in der Standardgruppe dagegen 53 (relative Risikoreduktion 46%, 95%-Konfidenzintervall 15-66%, p < 0,01). Die Todesfälle aufgrund von Nierenkomplikationen unterschieden sich in den beiden Gruppen nicht. Zoungas Fazit aus diesem Ergebnis: „Die intensive Blutzuckerkontrolle ist wichtig, um schweren renalen Komplikationen vorzubeugen – und sie schadet nicht in Bezug auf das Mortalitätsrisiko und kardiovaskuläre Ereignisse.“ 

Zur Frage, warum sich ihre Ergebnisse von denen des 10-Jahres-Follow-up der UKPD-Studie unterscheiden, haben die ADVANCE-Autoren einige Hypothesen. Zoungas verwies vor allem auf die unterschiedliche untersuchten Populationen: In UKPDS handelte es sich um neu diagnostizierte Patienten mit Typ-2-Diabetes, die einen höheren Ausgangs-HbA1c-Wert hatten. Dieser wurde in den Behandlungsgruppen auf im Schnitt 7,0% (Intensiv) oder 7,9% (Standard) gesenkt. In ADVANCE dagegen waren die Patienten älter und hatten eine längere Diabetesdauer. Und es wurden in der Intensivkontroll-Gruppe noch deutlich geringere Werte von im Schnitt 6,5% erreicht und auch die Standardgruppe lag noch unterhalb von 7,5% im HbA1c. „Vielleicht war der Unterschied in der Glukosekontrolle in unseren Therapiegruppen zu gering“, spekulierte sie. „Oder der Zeitraum der intensiven Behandlung war zu kurz, um Veränderungen im Gefäßsystem zu induzieren, die sich in einem langfristigen Nutzen übersetzen lassen.“   

Referenzen

Referenzen

  1. 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), 15. bis 19. September 2014, Wien
    http://www.easdvirtualmeeting.org/users/8101 und
    http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/18627
  2. Zoungas S, et al: NEJM (online) 19. September 2014
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1407963

Autoren und Interessenkonflikte

Sonja Böhm
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Chalmers J: Forschungsunterstützung von Servier und NHMRC (Australien) BHF und Diabetes UK; Vortragshonorare von Servier als Redner über ADVANCE und ADVANCE-ON bei wissenschaftlichen Tagungen

Zoungas S, Spranger J: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.

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