Bronchialkarzinom: Enttäuschende Ergebnisse mit Immuntherapie

Dr. Susanne Heinzl | 1. Oktober 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Madrid – Es war die bislang größte Phase-3-Studie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) – und sie schloss jetzt mit einem enttäuschenden Ergebnis: Die Vakzinierung mit dem spezifischen Tumorantigen MAGE-A3-CI verlängert nicht das krankheitsfreie Überleben dieser Patienten. Das Immuntherapeutikum wurde adjuvant nach vollständiger chirurgischer Resektion des Tumors gegeben. Prof. Dr. Johan F. Vansteenkiste, Leuven, Belgien, präsentierte die Ergebnisse von MAGRIT (Mage-A3 as adjuvant non-small cell lung cancer immunotherapy) beim Jahreskongress der European Society of Medical Oncology (ESMO 2014).

Prof. Dr. George Coukos, Ludwig-Krebsforschungszentrum der Universität Lausanne, Schweiz, diskutierte verschiedene Gründe des Versagens: So sei vielleicht die monovalente Vakzine für einen Effekt zu schwach. Darüber hinaus gebe es Hinweise, dass metastasierte oder progressive Tumoren Immun-Escape-Varianten darstellen. Auch epigenetische Mechanismen könnten seiner Ansicht nach eine Rolle spielen. Man müsse nun die Ergebnisse der anderen derzeit laufenden Studien mit monovalenten Vakzinen abwarten. Die Zukunft liege möglicherweise bei polyvalent definierten Impfstoffen.

„Die adjuvante Therapie mit
MAGE-A3-CI verbesserte das krankheitsfreie Überleben in der Gesamtpopulation und bei Patienten ohne adjuvante Chemotherapie
im Vergleich zu Placebo nicht.“
Prof. Dr. Johan F. Vansteenkiste

MAGRIT – Bewährungsprobe nicht bestanden

Bei Patienten mit metastasiertem Melanom sowie bei Patienten mit reseziertem NSCLC im Stadium IB bis II (in einer Phase-2-Studie) waren mit dem Tumorantigen MAGE-A3-CI bereits günstige Effekte erzielt worden. Gleichzeitig war die Substanz gut verträglich. Daher hatte die randomisierte Phase-3-Studie MAGRIT Wirksamkeit und Sicherheit des Immuntherapeutikums im Vergleich zu Placebo untersucht. Die Studie wurde von GlaxoSmith Kline finanziert.

Fast 13.500 Patienten mit NSCLC wurden auf das MAGE-A3-Protein gescreent. Bei 4.210 Patienten wurde es in Tumorbiopsien nachgewiesen. 2.272 Patienten nahmen an der Studie teil, sie erhielten randomisiert MAGE-A3-CI (n = 1.515) oder Placebo (n = 757). Über 27 Monate bekamen die Patienten 13 intramuskuläre Injektionen. Die Studie hatte 3 primäre Endpunkte: krankheitsfreies Überleben in der Gesamtgruppe, bei Patienten ohne adjuvante Chemotherapie sowie bei Patienten mit einer potenziell prädiktiven Gensignatur.

Wenngleich sich die Vakzinierung als relativ gut verträglich erwies, war doch die Wirksamkeit enttäuschend: Die Kurven für das krankheitsfreie Überleben verliefen in beiden Gruppen praktisch überlappend. Vansteenkiste dazu: „Die adjuvante Therapie mit MAGE-A3 CI verbesserte das krankheitsfreie Überleben in der Gesamtpopulation und bei Patienten ohne adjuvante Chemotherapie im Vergleich zu Placebo nicht.“

Damit reihe sich diese bislang größte Therapiestudie bei Patienten mit NSCLC in die Liste der Versager ein. In den letzten 10 Jahren waren zahlreiche Anstrengungen gescheitert, eine adjuvante Therapie zu finden, die die Überlebenschancen von Patienten mit NSCLC verbessert. Vansteenkiste ist der Meinung, dass MAGE-A3-CI möglicherweise in Kombination mit Immuncheckpoint-Blockern wie CTLA4- oder PD1-Blockern wirksamer sein könnte.

Immuntherapie mit Melanom-Antigenen

Für Patienten mit NSCLC im Stadium II und IIIa und für Hochrisikopatienten im Stadium IB ist die adjuvante Chemotherapie Standard. Allerdings ist das krankheitsfreie Fünf-Jahres-Überleben mit 35 bis 50% schlecht, und etwa die Hälfte der Patienten kann aus verschiedenen Gründen keine adjuvante Chemotherapie erhalten.

Seit längerem werden spezifische Tumorantigene wie die Melanom-Antigene (MAGE) zur Vakzinierung untersucht. So kann das MAGE-A3 bei etwa 60% der Patienten mit Melanom und bei mehr als 30 bis 50% der Patienten mit NSCLC nachgewiesen werden. Das MAGE-A3-Gen kodiert für das MAGE-A-3-Protein, das auf der Oberfläche der Tumorzellen präsentiert wird. Gesunde Zellen bilden das Protein nicht.

Mit spezifischen Krebsimmuntherapeutika nutzt man die Tumorspezifität des MAGE-A3-Proteins. Sie enthalten gentechnisch hergestelltes MAGE-A3 zusammen mit einem Adjuvans, das die Immunantwort verstärkt. Wird ein solcher Impfstoff appliziert, werden im Körper Antikörper und T-Zellen so mobilisiert, dass sie die Krebszellen mit dem MAGE-A3-Protein erkennen und zerstören können. Das körpereigene Immunsystem wird also durch MAGE-A3-CI auf das MAGE-A3-Protein der Tumorzellen „scharf“ gemacht.

 

Referenzen

Referenzen

  1. ESMO-Kongress 2014 (European Society for Medical Oncology), 26. bis 30. September, Madrid
    http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2014-Congress
    Vansteenkiste J, et al: “MAGRIT, a double-blind, randomized, placebo-controlled Phase III study to assess the efficacy of the recMAGE-A3 + AS15 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)” Abstract 1173O (28. September 2014)
    https://www.webges.com/cslide/library/esmo/browse/search/oV#9f9n02uR

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Susanne Heinzl
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Vansteenkiste JF: Honorare und Forschungsgelder von GlaxoSmithKline

Coukos G: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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