HER2-positives Mammakarzinom: 16 Monate länger leben dank gezielter Kombitherapie

Dr. Sabine Wimmer-Kleikamp | 30. September 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Madrid – Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom leben knapp 16 Monate länger, wenn sie eine Kombination von Pertuzumab (Perjeta®), Trastuzumab (Herceptin®) und eine Chemotherapie mit Docetaxel erhalten, verglichen mit Patientinnen, die nur den Antikörper Trastuzumab erhalten. Dies zeigen die neuesten Resultate der CLEOPATRA Studie, die aktuell auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Madrid vorgestellt worden sind [1, 2]. Die mittlere Überlebenszeit betrug 56,5 vs 40,8 Monate.


Prof. Dr. Sandra Swain

„Diese Daten sind phänomenal. Ein medianes Überleben von 56,5 Monaten ist tatsächlich noch nie in dieser Indikation dagewesen“, erklärte Prof. Dr. Sandra Swain vom Medstar Washington Hospital Center in Washington, USA, auf der Konferenz in Madrid [3].


Prof. Dr. Michael Untch

„Für den klinischen Alltag gibt uns diese Studie den klaren Hinweis, dass die doppelte Kombination der beiden Antikörper zum Standard der Behandlung werden sollte, wenn HER2- positive Metastasen auftreten“, kommentierte Prof. Dr. Michael Untch, Chefarzt der Frauenklinik und Leiter des Brustzentrums im Helios Klinikum Berlin-Buch, vom diesjährigen ESMO-Kongress gegenüber Medscape Deutschland.

Progressionsfreies Überleben um mehr als sechs Monate verlängert

Die randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie „CLEOPATRA“ (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) evaluierte die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombitherapie bei 808 Patientinnen aus 25 Ländern mit nicht vorbehandeltem HER2-positivem Brustkrebs oder wenn ein solcher nach adjuvanter oder neo-adjuvanter Vorbehandlung wieder aufgetreten war. Die Vergleichsgruppe erhielt Trastuzumab, Chemotherapie und Placebo.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt von einem unabhängigen Gremium. Sekundäre Endpunkte waren u.a. das Gesamtüberleben (OS), das von den Untersuchern ermittelte PFS, das Sicherheitsprofil und die Gesamtansprechrate.

„Diese Daten sind phänomenal. Ein medianes Überleben von 56,5 Monaten ist tatsächlich noch nie
in dieser Indikation dagewesen.“
Prof.Dr. Sandra Swain

Die Autoren hatten bereits nach der Zwischenanalyse 2012 im New England Journal of Medicine publiziert, dass das Pertuzumab-Regime sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben signifikant verlängerte [4]. In Madrid stellten die Autoren nun die Überlebensdaten nach Abschluss der Analyse mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit der Patientinnen von 50 Monaten vor.

Die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit betrug 18,7 Monate in der Pertuzumab-Gruppe verglichen mit 12,4 Monaten in der Kontrollgruppe. Der Überlebensvorteil durch die Pertuzumab-Kombitherapie war auch in Untergruppen der Patienten gleichbleibend, und die zuvor gemessene Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bestätigte sich mit langer Nachbeobachtungszeit.

„Es ist überraschend, dass die Verlängerung des Gesamtüberlebens die des progressionsfreien Überlebens noch übertrifft. Das könnte an dem Wirkmechanismus der unterschiedlichen monoklonalen Antikörper liegen“, spekulierte Prof. Dr. Javier Cortes, Direktor des Brustkrebs Programmes am Vall D’Hebron Institute of Oncology in Barcelona, Spanien, und Koautor der Studie.

Sowohl das allgemeine als auch das kardiologische Sicherheitsprofil des Pertuzumab-Regimes blieb in der Endanalyse von CLEOPATRA unverändert. Die doppelte Antikörper-Kombination resultierte auch nicht in einer überhöhten kardiologischen Toxizität, obwohl bekannt ist, dass eine langfristige Anwendung von Trastuzumab das Risiko für eine Herzschädigung vergrößert.

Nachdem bereits der Zwischenbericht signifikante Überlebensvorteile verdeutlicht hatte, wechselten 48 Patientinnen vom Placebo-Arm zum Pertuzumab-Arm.

„Für den klinischen Alltag gibt uns diese Studie den klaren Hinweis, dass die doppelte Kombination der beiden Antikörper zum Standard der Behandlung werden sollte, wenn HER2- positive Metastasen auftreten.“
Prof. Dr. Michael Untch

„Patientinnen, die im Laufe der Studie vom Placebo- zum Pertuzumab-Arm wechselten, flossen in die Analyse als Teil des Placebo-Arms ein“, erklärte Swain in Madrid. Die abschließenden Überlebensdaten seien somit immer noch sehr konservativ ausgefallen.

Doppel-Blockade von HER2 auf den Tumorzellen

HER2-positiver Brustkrebs gilt als besonders aggressiv; ca. 25% der Patientinnen weisen dieses Merkmal auf. Die HER2-Rezeptoren gehören zur Familie der epidermalen Wachstumsfaktoren und regen die Tumorzellen zur Proliferation an. Prognose und Krankheitsverlauf von Patientinnen sind daher entsprechend schlecht.

„In der CLEOPATRA-Studie evaluieren wir die duale Blockade von HER2 durch die Kombination der beiden Antikörper Pertuzumab mit Trastuzumab und Chemotherapie“, erklärte die Erstautorin Swain in ihrem Vortrag. Die humanisierten monoklonalen Antikörper Trastuzumab und Pertuzumab wirken synergistisch und greifen gezielt in die Tumorzellproliferation ein: Sie binden spezifisch an verschiedenen Stellen des Oberflächenrezeptors HER2 auf den Krebszellen, wodurch die Zellteilungs-Signale stark abgeschwächt werden.

Zulassung für adjuvante und neoadjuvante Situation erwartet

Die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA hat Trastuzumab in Kombination mit Pertuzumab und Docetaxel bereits bei nicht vorbehandelten Patientinnen mit HER2-positivem Karzinom zugelassen.

„Für die neoadjuvante Situation ist die duale Kombination in den USA zugelassen, in Europa beantragt”, betonte Untch „Für die adjuvante Situation gibt es eine Studie mit der Bezeichnung APHINITY mit genau der gleichen Medikamentenkombination. Diese wird in 2015/2016 ausgewertet und publiziert. Vermutlich wird diese Kombitherapie dann auch der neue Standard in der adjuvanten Situation“, vermutete der Gynäkologe und Brustkrebsspezialist.

„Eine Behandlung von HER2-positiven Patientinnen mit Trastuzumab und Pertuzumab wurde bereits in der deutschen GeparSixto-Studie untersucht und vor kurzem in Lancet Oncology publiziert“, so Untch [5].

Zudem ist laut Untch der Chemotherapie-Anteil (Docetaxel) der Dreifach-Behandlung zu hinterfragen: Denn mit Taxol wöchentlich liege eine sehr viel bessere, vor allen Dingen nebenwirkungsärmere Alternative vor.

Einige Studien zur Optimierung der Chemotherapie-Komponente laufen derzeit. Dazu gehören der PERUSE-Trial – eine Studie, die Pertuzumab/Trastuzumab mit einem Taxan in der Erstlinientherapie testet. Die VELVET-Studie untersucht den Einsatz der gleichen Antikörperkombination zusammen mit Vinorelbin bei gleicher Indikation. Eine weitere Studie mit der gleichen Antikörper-Kombination, aber einer anderen Chemotherapie (Nab-Palcitaxel), wird Untch zum ersten Mal im Dezember auf dem Brustkrebssymposium in San Antonio vorstellen.

Hormon- und Immuntherapie zusätzlich zur Dreifachkombination

Im Rahmen des Presidential Symposiums der ESMO diskutierte Dr. Luca Gianni, Direktor der Abteilung für medizinische Onkologie des San Raffaele Cancer Centers in Mailand, die von Swain vorgestellten Ergebnisse.

HER2-positiver Brustkrebs sei keine homogene Erkrankung, sagte er. Daher solle man in Zukunft vermehrt Faktoren wie Hormonrezeptoren und Mutationen ins Visier nehmen. So könnte eine zusätzliche Hormontherapie bei Hormonrezeptor-positiven Patientinnen im Anschluss an die Chemotherapie den Überlebensvorteil noch weiter vergrößern, vermutete Gianni. Auch durch Analyse der immunologischen Konditionen der Tumorumgebung könnten sich Therapieoptionen anbieten, beispielsweise anti-PDL-1- oder anti-CTLA-4-Therapien zusätzlich zur Dreifachkombination.

Hilft die Kombitherapie auch vorbehandelten Patientinnen?

Die offene Frage bleibt laut Untch, ob auch mit Herceptin® vorbehandelte Patientinnen den gleichen Vorteil aus der Kombinationstherapie ziehen: „Heutzutage haben alle Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie mit Trastuzumab gehabt, wenn sie einen HER2-positiven Tumor haben. CLEOPATRA hat jedoch zu 90 Prozent nicht vorbehandelte Patientinnen analysiert “, verdeutlichte der Brustkrebsspezialist. „Eine Auswertung der Untergruppe von zehn Prozent der Patientinnen, die eine solche adjuvante oder neoadjuvante Behandlung hatten, gab es ja in der Langzeitauswertung der CLEOPATRA-Studie nicht“, kritisierte Untch.

Referenzen

Referenzen

  1. European Society of Medical Oncology / Annual Meeting (ESMO 2014), 26. bis 30. September 2014, Madrid
    http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2014-Congress
  2. siehe 1
    Swain S, et al: Abstract 350O_PR. Vortrag (28.September 2014)
    https://www.webges.com/cslide/library/esmo/browse/search/2Y9#9f9n02vU
  3. siehe 1.
    Pressemitteilung, 28. September 2014
    http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2014-Congress/News-Articles/Final-Overall-Survival-Analysis-from-the-CLEOPATRA-Study-in-Patients-with-HER2-Positive-Metastatic-Breast-Cancer
  4. Baselga, et al: NEJM 2012;366(2):109-119
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1113216
  5. von Minckwitz G, et al: Lancet Oncology2014;15(7):747-756
    http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70160-3

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Sabine Wimmer-Kleikamp
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Untch M: es liegen keine Interessenkonflikte vor

Swain S: fungiert als unbezahlte Beraterin von Genentech/Roche. Ihr Institut hat Forschungsgelder bezogen von Genentech/Roche, Pfizer, Puma, Sanofi-Aventis, und Bristol-Myers Squibb. Mehrere der Koautoren unterhalten Beziehungen zur Industrie (Details siehe Originalpublikation).Die CLEOPATRA-Studie wird von Genentech/Roche finanziert, den Herstellern von Trastuzumab und Pertuzumab.

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