ARNI statt ACE-Hemmer – Paradigmenwechsel in der Therapie der Herzinsuffizienz?

Sonja Böhm | 31. August 2014

Autoren und Interessenkonflikte

 

Prof. Dr. Milton Packer
 

Barcelona – Die beim Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in Barcelona vorgestellte PARADIGM-HF-Studie macht ihrem Namen alle Ehre. Sie könnte tatsächlich einen Paradigmenwechsel in der Herzinsuffizienztherapie einläuten. Ein erster Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse – LCZ696, ein dualer Hemmstoff von Neprilysin und Angiotensin – hat sich in dieser großen Studie als eindeutig wirksamer erwiesen als die bisherige Standardtherapie mit dem ACE-Hemmer Enalapril.

Seit rund 25 Jahren sind ACE-Hemmer fester Bestandteil der Herzinsuffizienztherapie. Doch dies wird sich aufgrund der Ergebnisse von PARDIGM-HF nun ändern. Davon zeigte sich nicht nur Prof. Dr. Milton Packer, University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas/USA, einer der Studienleiter von PARADIGM-HF, bei einer Pressekonferenz während des ESC-Kongresses überzeugt. Das Ergebnis zugunsten des neuen Wirkstoffs war überraschend eindeutig [1]: Der primäre Endpunkt, Tod oder Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz, war unter LCZ696 um relativ 20% seltener als unter Enalapril (Hazard Ratio: 0,8; 95%-Konfidenzintervall: 0,73-0,87; p < 0,001).

 
„LCZ696
verdoppelt den Nutzen der bisherigen Standardtherapie.“
Prof. Dr. Milton Packer
 

„LCZ696 verdoppelt den Nutzen der bisherigen Standardtherapie“, sagte Packer. „Der Nachweis einer 18%igen Senkung der kardiovaskulären Mortalität durch die ACE-Hemmer hat es in den vergangenen 25 Jahren zu einer ethischen Verpflichtung gemacht, diese Substanzen bei allen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz einzusetzen, die dies vertragen. Unsere Ergebnisse, nach denen LCZ696 einen um 20 Prozent größeren Effekt auf die kardiovaskuläre Mortalität hat als der ACE-Hemmer, müssen zu der Konsequenz führen, dass LCZ696 die ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorenblocker (ARB) in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz ersetzen.“

Kardiovaskuläre Mortalität im Vergleich zum ACE-Hemmer um 21 Prozent gesenkt

Die Studie war aufgrund des eindeutigen Vorteils zugunsten von LCZ696 bereits Ende März 2014 auf Anraten des Data Monitoring Committee nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet worden. Nun sind die endgültigen Ergebnisse beim europäischen Kardiologenkongress in Barcelona vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine publiziert worden [2].

 
„Unsere Ergebnisse…müssen zu der Konsequenz führen, dass LCZ696 die ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorenblocker in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz ersetzen.“
Prof. Dr. Milton Packer
 

Insgesamt 8.442 Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien II bis IV sowie einer Ejektionsfraktion von maximal 40% waren an der Studie beteiligt. Sie erhielten als Teil ihrer Standard-Herzinsuffizienztherapie randomisiert entweder Enalapril in einer Dosis von 2 x 10 mg/Tag oder den ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) LCZ696 (2 x 200 mg/Tag). Der Studienabbruch erfolgte nach einer medianen Beobachtungszeit von 27 Monaten. Zu diesem Zeitpunkt hatten 914 Patienten (21,8%) in der LCZ696-Gruppe und 1.117 Patienten unter Enalapril (26,5%) den primären Endpunkt erreicht.

Dabei senkte der neue Wirkstoff im Vergleich zu Enalapril nicht nur das Risiko für Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen um 21% (p < 0,001) und reduzierte die Symptome und körperlichen Einschränkungen durch die Erkrankung. Vor allem das Sterberisiko insgesamt war unter LCZ696 signifikant um absolut 2,8% und relativ um 16% geringer (17 vs 19,8%; HR: 0,84; KI: 0,76-0,93; p < 0,001). Die Wahrscheinlichkeit, an einer kardiovaskulären Ursache zu sterben, wurde signifikant um relativ 21% gesenkt.

 
„Das ist ein wirklich erstaunliches Ergebnis und ein echter Durchbruch für Patienten mit Herzinsuffizienz.“
Prof. Dr. John McMurray
 

„Das Vorteil  von LCZ696 auf die kardiovaskuläre Mortalität ist damit im Vergleich zu Enalapril mindestens genauso groß wie der einer Langzeitbehandlung mit Enalapril im Vergleich zu Placebo“, betonte  Packer. Prof. Dr. John McMurray, University of Glasgow, ebenfalls Studienleiter, wird in einer Pressemitteilung der ESC mit den Worten zitiert: „Das ist ein wirklich erstaunliches Ergebnis und ein echter Durchbruch für Patienten mit Herzinsuffizienz.“ Die Studienautoren errechneten eine Number Needed to Treat (NNT) von 32 um einen kardiovaskulären Todesfall zu verhindern.

 
„Ich habe keine Zweifel, dass diese robusten und überzeugenden Daten die Vorgehensweise bei Patienten mit Herzinsuffizienz verändern werden.“
Prof. Dr. Piotr Ponikowski
 

Die bei der Präsentation vor der Presse anwesenden Prof. Dr. Piotr Ponikowski, Medizinische Universität Warschau, Polen, und Prof. Dr. Giuseppe Boriani, Universität von Bologna, Italien, die nicht an der Studie beteiligt waren, zeigten sich ebenfalls tief beeindruckt von den präsentierten Ergebnissen. Sie räumten allerdings ein, dass sie bis dato noch keine Gelegenheit hatten, die gesamte Publikation im Detail zu lesen. Ponikowski sagte: „Ich habe keine Zweifel, dass diese robusten und überzeugenden Daten die Vorgehensweise bei Patienten mit Herzinsuffizienz verändern werden.“ Und Boriani ergänzte: „Auf einen solchen Fortschritt haben wir seit Jahren gewartet.“

Auch für Packer und seine Mitautoren bestehen keine Zweifel, dass mit dieser Studie das Ende der ACE-Hemmer-Ära in der Behandlung der Herzinsuffizienz eingeläutet ist. „Wir haben robuste Ergebnisse, die mit hoher Evidenz belegen, dass die kombinierte Hemmung von Angiotensin-Rezeptor und  Neprilysin der alleinigen Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz überlegen ist“, schreiben sie in der Publikation.

Geblockter Abbau vasoaktiver Enzyme wirkt Krankheitsprogression entgegen

LCZ696 wird vom Unternehmen Novartis entwickelt, das auch die PARADIGM-HF-Studie finanziert hat. Neprilysin ist eine neutrale Endopeptidase, die verschiedene endogene vasoaktive Enzyme abbaut, etwa natriuretische Peptide, Bradykinin und Adrenomedullin. Unter der Neprilysin-Hemmung steigen die Spiegel dieser Hormone, was der neurohumoralen Überaktivierung bei  Herzinsuffizienz entgegen wirkt. Diese Überaktivierung treibt bekanntlich über Vasokonstriktion, Natriumretention und maladaptive Remodelingprozesse die Krankheitsprogression an.

LCZ696 ist ein gekoppelter Wirkstoff, der als ein Molekül den ARB Valsartan enthält und als zweites Molekül den Neprilysin-Inhibitor, erläuterte Packer. Im Organismus trennen sich die Wirkstoffe und entfalten jeweils ihre eigenen Effekte.

Schon früher hatte man versucht die Neprilysin-Hemmung therapeutisch zu nutzen. Omapatrilat war ein vom Unternehmen Bristol-Myers Squibb (BMS) Anfang des Jahrtausends entwickelter dualer Hemmstoff von ACE und Neprilysin, der ebenfalls in großen Studien als Antihypertensivum und bei systolischer Herzinsuffizienz getestet worden war. Doch der Wirkstoff erreichte nie die Marktzulassung; der Grund waren schwere Angioödeme als Nebenwirkung.

Auch beim Kriterium Nebenwirkungen schneidet ARNI insgesamt besser ab

In PARADIGM-HF erhielten Angioödeme als Nebenwirkung daher besondere Aufmerksamkeit. Sie wurden verblindet von einem Experten-Komitee bewertet. Insgesamt kam es zu 19 Angioödemen unter dem neuen Wirkstoff und zu 10 unter Enalapril,  dreimal unter LCZ696 und einmal unter dem ACE-Hemmer war wegen des Angioödems eine Klinikbehandlung nötig. In keinem Fall kam es zu einer – bei dieser Nebenwirkung besonders gefürchteten und lebensbedrohlichen – Atemnot, berichten die Studienautoren.

 
„Auf einen solchen Fortschritt haben wir seit Jahren gewartet.“
Prof. Dr. Giuseppe Boriani
 

Neben Angioödemen waren unter LCZ696 auch symptomatische Hypotonien häufiger, unter Enalapril gab es dagegen öfter Nierenfunktionseinbußen, Hyperkaliämien und Husten. Insgesamt musste jedoch in der Enalapril-Gruppe die Behandlung häufiger wegen unerwünschter Wirkungen abgebrochen werden als in der Gruppe, die den neuen ARNI erhielt. 

„Betrachtet man den Überlebensvorteil mit LCZ696 im Vergleich zu den bisher verfügbaren Medikamenten, wäre es schwer zu verstehen, wenn Ärzte – sobald das neue Medikament zur Verfügung steht – weiter traditionelle Arzneimittel wie die ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptor-Blocker in der Behandlung der Herzinsuffizienz einsetzen sollten“, sagte Packer. Auch für Patienten mit noch nicht so stark ausgeprägter Herzinsuffizienz-Symptomatik habe der ARNI eindeutige Vorteile: „Ich bin mir sicher, dass diese Behandlung den natürlichen Verlauf der Herzinsuffizienz verändert“, betonte der US-Kardiologe, „sie beeinflusst die Progression und verhindert Todesfälle“.

Von der US-Zulassungsbehörde FDA hat der ARNI LCZ696 bereits einen „Fast Track“-Status zuerkannt bekommen, der ihn für Patienten in den USA besonders schnell verfügbar machen soll. Nach Auskunft von Novartis soll die Zulassung bei der EMA Anfang des Jahres 2015 eingereicht werden. Bleibt nur noch die Frage, zu welchem Preis das neue Medikament dann verfügbar sein wird, wie die Moderatorin der Pressekonferenz, Prof. Dr. Mariell Jessup, Penn Heart and Vascular Center in Philadelphia, Pennsylvania, anmerkte. Nach Auskunft von Novartis gibt es bislang noch keine Entscheidungen zur Preisgestaltung.    

Referenzen

Referenzen

  1. ESC Kongress 2014, 30. August bis 3. Sept. 2014, Barcelona
    http://www.escardio.org/about/press/press-releases/esc14-barcelona/Pages/hotline-one-paradigm.aspx 
  2. Murray JF, et al (PARADIGM-HF-Investigators): NEJM (online) 30. August 2014
    http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1409077

Autoren und Interessenkonflikte

Sonja Böhm
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Packer M: in den vergangenen 3 Jahren Berater (bezüglich der Indikation Herzinsuffizienz) für AMAG, Amgen, BioControl, CardioKinetix, CardioMEMS, Cardiorentis, Daiichi, Janssen, Novartis, Sanofi .

Packer M, McMurray J: finanzielle Zuwendungen von Novartis für ihren Zeitaufwand als Executive Committee Co-chair der Studie, Reise- und Unterbringungskosten, die im Zusammenhang mit Treffen des PARADIGM-HF Executive Committee und der Untersucher standen.

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