Atopische Dermatitis: Monoklonaler Interleukin-4-Antikörper als mögliche neue Therapieoption

Dr. Susanne Heinzl | 17. Juli 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Der humane monoklonale Interleukin-4-Antikörper Dupilumab verbessert die Symptome einer atopischen Dermatitis rasch und deutlich. Dies haben 4 Studien ergeben, die von der Arbeitsgruppe um Dr. Lisa Beck von der Dermatologischen Abteilung des Rochester Medical Center, New York, im New England Journal of Medicine publiziert wurden [1].

Die atopische Dermatitis mit anhaltendem, lästigem Juckreiz und erhöhter Empfindlichkeit gegen Hautinfektionen ist weit verbreitet – mit einer weltweiten Prävalenz zwischen 1 und 20%. Zur Therapie werden topische Glukokortikoide, Hautpflegemittel und Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus oder Pimecrolimus angewendet, die jedoch bei mäßig schweren bis schweren Erkrankungsformen nur begrenzt wirken.

In der Pathogenese der Erkrankung spielen Typ-2-Helfer-Zell-vermittelte Immunreaktionen eine wichtige Rolle, an denen die Zytokine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) beteiligt sind. Der monoklonale Antikörper Dupilumab bindet an die Alpha-Untereinheit des Interleukin-4-Rezeptors und blockiert so die von IL-4 und IL-13 ausgelöste Signalübertragung. Bei Patienten mit Asthma bronchiale und erhöhten Eosinophilen hatte der Antikörper eine gute Wirksamkeit (Medscape Deutschland berichtete).

Deshalb untersuchte nun die Arbeitsgruppe um Beck, ob der Antikörper auch bei Patienten mit atopischer Dermatitis wirksam ist. Hierzu führte sie 4 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien durch, die von Regeneron Pharmaceuticals und Sanofi unterstützt wurden. 3 Studien hatten das vorrangige Ziel, die Sicherheit von subkutan appliziertem Dupilumab zu untersuchen, die Wirksamkeit wurde jedoch ebenfalls überprüft. An allen Studien hatten erwachsene Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer atopischer Dermatitis teilgenommen.

Monotherapie versus Placebo und Kombinationstherapie

In einer US-amerikanischen Phase-1-Studie zur Dosisfindung erhielten die Patienten Placebo (n = 6) oder Dupilumab in einer Dosierung von 75 mg (n = 8), 150 mg (n = 8) oder 300 mg (n = 8) subkutan einmal pro Woche. In einer internationalen Phase-1-Studie wurden die Patienten mit Placebo (n = 10) oder Dupilumab in einer Dosierung von 150 mg (n = 14) oder 300 mg (n = 13) subkutan einmal pro Woche behandelt.

Eine Parallelgruppenstudie über 12 Wochen wurde in Europa durchgeführt. Die Patienten erhielten 300 mg Dupilumab/Woche (n = 55) oder Placebo (n = 54). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Änderung im EASI-Score (Eczema Area and Severity Index), weitere Endpunkte waren z.B. die Verringerung der befallenen Hautfläche, der SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis), die Beurteilung des Pruritus mit 2 Scores, die Beurteilung der Wirkung durch die Behandler und der Anteil der Patienten mit einer mindestens 50%igen Besserung im EASI-Score (EASI-50).

In einer weiteren europäischen Phase-2a-Studie erhielten alle Patienten topische Glukokortikoide. Zusätzlich wurden sie mit Dupilumab (300 mg s.c./Woche, n = 21) oder Placebo (n = 10) über 4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt waren Inzidenz und Schwere unerwünschter Wirkungen. Die Wirksamkeitsendpunkte umfassten z.B. die Änderungen im EASI-Score, die Beurteilung der Wirksamkeit durch die Behandler, den Effekt auf den Juckzreiz und die EASI-50 an Tag 29.

Gute Wirksamkeit des Antikörpers

In beiden 4-wöchigen Monotherapie-Studien besserte die Behandlung mit dem Antikörper die verschiedenen klinischen Indizes und die Biomarkerspiegel rasch und dosisabhängig. Die Ergebnisse der 12-Wochen-Studie bestätigten die Daten der beiden 4-Wochen-Untersuchungen und belegten, dass sich die Wirkung bei fortgeführter Therapie weiter verstärkte. Nach 12 Wochen war bei 85% der Dupilumab-Patienten der EASI-Score um 50% reduziert im Vergleich zu 35% in der Placebogruppe (p < 0,001). Bei 40% der mit Verum behandelten Patienten waren alle oder fast alle Hautläsionen verschwunden, während dies in der Placebogruppe bei 7% der Fall war (p < 0,001). Der Juckreiz war ebenfalls signifikant geringer (p < 0,001) (s. Tab.).

In der Kombinationsgruppe wurde bei 100% der Dupilumab-Patienten ein EASI-50 registriert, während dies bei alleiniger Glukokortikoid-Behandlung nur bei 50% der Patienten der Fall war (p = 0,002), obwohl die Patienten der Dupilumab-Gruppe nur etwa die Hälfte an topischen Glucocorticoiden verbrauchten im Vergleich zu den Patienten der Vergleichsgruppe.

Tab. Wirksamkeitsendpunkte (Auswahl) bei der Behandlung der atopischen Dermatitis mit Dupilumab

Endpunkt 4 Wochen Monotherapie 12 Wochen Monotherapie 4 Wochen Kombinationstherapie mit Glukokortikoiden
  Placebo
(n = 16)
Dupilumab (n = 51) Placebo
(n = 54
Dupliumab (n = 55) Placebo
(n = 10)
Dupilumab
(n = 21)
= EASI -50            
Tag 29 19% 59% 20% 69% 50% 100%
Tag 85 - - 35% 85% - -
Änderung der Pruritusskala        
Tag 29 -18,6% - 41,3% -11,2% -44,5% -24,7% -70,7%
Tag 85 - - -15,1% -55,7% - -
EASI -Score, Änderung in Prozentpunkten    
Tag 29 -25,4 -57,7 -17,4 -62,3 -52,2 -75,6
Tag 85 - - -23,3 -74,0 - -

 

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mäßig und vorübergehend. Unter Dupilumab kam es häufiger zu Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle. Schwere unerwünschte Wirkungen waren am häufigsten in der Placebogruppe der 12-Wochen-Studie, es handelte sich um vermehrtes Auftreten von Hautinfektionen und Exazerbationen der Erkrankung.

Gemeinsames Target allergischer Erkrankungen?

Die Ergebnisse der Dupilumab-Studien weisen nach Ansicht der Autoren darauf hin, dass bei allergischem Asthma und atopischer Dermatitis ähnliche Pathomechanismen – wie Interleukin-4 und Interleukin-13 – beteiligt sind. Möglicherweise spielen diese Zytokine auch bei anderen allergischen Erkrankungen eine Rolle, bei denen dann Dupilumab ebenfalls wirksam sein könnte. Dies sollte, so die Autoren, in weiteren Studien untersucht werden.

Referenzen

Referenzen

  1. Beck LA, et al: NEJM 2014; 371:130-139
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1314768

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Susanne Heinzl
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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