Dringend benötigt, aber kritisch beäugt – Zulassungsanträge für neue Diätpillen

Gerda Kneifel | 7. Juli 2014

Autoren und Interessenkonflikte


Prof. Dr. Helmut Schatz

Am 11. September 2014 will die amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) über die Zulassung neuer Medikamente gegen Fettleibigkeit entscheiden. Es geht dabei um den Glucagon-like-Peptide-(GLP)-1-Agonisten Liraglutid sowie um eine Kombination aus Bupropion und Naltrexon. Über die Kombinationstherapie wird auch die Europäische Arzneimittelbehörde EMA entscheiden.

„Wir brauchen dringend neue Medikamente gegen Adipositas“, betont Prof. Dr. Helmut Schatz, Bochum, Mediensprecher der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie. „Allerdings werden Fragen bezüglich Dosierungen und Nebenwirkungen der neu beantragten Medikamente kontrovers diskutiert. In Europa sieht man die Probleme kritischer als in den USA“, sagt der Internist.

Unter Liraglutid erhöhtes Risiko für Gallensteine und Pankreatitis

Neue Studienergebnisse mit dem Antidiabetikum Liraglutid sind auf dem 23. Annual Scientific and Clinical Congress der American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) im Mai 2014 in Las Vegas vorgestellt worden. In der SCALE-Studie, die im Februar 2015 abgeschlossen werden soll, nahmen adipöse Patienten mit oder ohne Prädiabetes unter 3 mg Liraglutid im Schnitt um 8% ab im Vergleich zu 2,6% unter Placebo [1]. Auch Taillenumfang, BMI, Nüchternplasmaglukose, HbA1c-Wert, Blutdruck und Lipide waren unter Liraglutid signifikant besser.

„Ob beziehungs-
weise wie viele
der Betroffenen (Liraglutid –Anwender) nach Jahren und Jahrzehnten eine Pankreatitis oder gar ein Pankreaskarzinom entwickeln könnten, bleibt abzuwarten.“
Prof. Dr. Helmut Schatz

Die Nebenwirkungen waren nach Angaben der Autoren ähnlich denen bei den zwei zugelassenen, deutlich niedrigeren Dosierungen von 1,2 und 1,8 mg Liraglutid in der Therapie des Typ-2-Diabetes. Fast jeder Zehnte brach die Studie wegen meist gastrointestinaler Nebenwirkungen ab. „Liraglutid wirkt über eine Verzögerung der Magenentleerung und beeinflusst offenbar auch das Appetitzentrum. Man soll es einschleichend verschreiben und langsam bis zur Maximaldosis steigern“, erläutert hierzu Schatz im Gespräch mit Medscape Deutschland.

Allerdings wurde unter der 3-mg-Dosis ein erhöhtes Risiko für Gallensteine und für Pankreatitis beobachtet – ein Hauptkritikpunkt. Das an sich äußerst geringe Risiko für eine Pankreatitis verdreifachte sich: „Es stieg von 0,1% auf 0,3%, was immer noch wenig ist. Ob, beziehungsweise wie viele der Betroffenen nach Jahren und Jahrzehnten eine Pankreatitis oder gar ein Pankreaskarzinom entwickeln könnten, bleibt abzuwarten“, konkretisiert Schatz. „Wir wissen letztlich nicht, was da auf uns zukommt.“

Das „arzneitelgramm“ warnt vor der Anwendung von Liraglutid

Liraglutid (Victoza®) ist in Deutschland seit Juli 2009 zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mit einer Dosis von üblicherweise 1,2 mg/Tag subkutan zugelassen. Aufgrund häufiger unerwünschter Wirkungen wie Magen-Darm-Störungen und Kopfschmerzen, bilanziert das kritische „arznei-telegramm“: Das Medikament „senkt als Add-on bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in Kurzzeitstudien das HbA1c um etwa 1%punkte im Vergleich mit Placebo und das Körpergewicht um 2 kg bis 4 kg im Vergleich mit anderen Antidiabetika. ... Wir erachten die Nutzen-Schaden-Bilanz von Liraglutid als negativ und warnen vor der Anwendung.“ [2]

In den gerade erst neu aufgelegten Adipositas-Leitlinien herrscht ebenfalls starker Konsens darin, dass in der adjuvanten medikamentösen Therapie nur Orlistat zum Einsatz kommen sollte [3]. Immerhin besteht noch Übereinstimmung darüber, dass bei „Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem BMI über 30 kg/m² bei unter Metformin unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c-Zielbereich 6,5-7,5%) empfohlen werden (kann), GLP-1-Mimetika (wie Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid) und SGLT2-Inhibitoren (z.B: Dapagliflozin) statt z.B. Sulfonylharnstoffe bzw. Glinide zu verwenden“.

Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) wollte sich diesem Konsens nicht anschließen und formuliert: „Für GLP1-Analoga besteht eine unzureichende Studienlage bezüglich klinischer Endpunkte. Zusätzlich besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko der Auslösung einer Pankreatitis und/oder von Pankreastumoren, sodass diese Substanzgruppe nach Auffassung der DEGAM nicht empfohlen werden kann.“

Kombimedikament Contrave® mit geringer Wirkung und vielen Nebenwirkungen

Eine zweite Hoffnung liegt in der Kombination von Bupropion (Zyban®) und Naltrexon (Adepend®). Diese soll unter dem Namen Contrave® eingesetzt werden und wurde bei beiden Arzneimittelbehörden eingereicht. Bupropion ist als Antidepressivum und zur Unterstützung nach Raucherentwöhnung sowie Naltrexon für die Alkoholsucht-Entwöhnung zugelassen.

„Für GLP1-Analoga besteht eine unzu-
reichende Studienlage bezüglich klinischer Endpunkte.“
Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM)

Contrave erreichte bei Adipösen in einer Phase-3-Studie eine Reduktion des Körpergewichts um durchschnittlich 6,1% bei 32 mg/Tag beziehungsweise um 5,0% bei 16 mg/Tag über 56 Wochen im Vergleich zu Placebo [4]. Selbst in der Hochdosis-Gruppe gelang es nur jedem dritten Patienten, sein Gewicht um 10% oder mehr zu reduzieren.

Häufige Nebenwirkungen waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Verstopfung, Schwindel, Erbrechen und ein trockener Mund. Blutfette, Blutzucker und Blutdruck besserten sich leicht. Die Zulassung für die Diätpille hatte die FDA im Februar 2011 zunächst abgewiesen und weitere Studien zu möglichen kardiovaskulären Risiken gefordert.

Für Bupropion werden über die genannten Nebenwirkungen hinaus sehr häufig Schlafstörungen beschrieben, häufig treten auch Angst- und Konzentrationsstörungen, Depressionen, Fieber und Hautausschläge auf. Gelegentlich kommt es zu Tachykardien, erhöhtem Blutdruck, Tinnitus und Sehstörungen. Herzrhythmusstörungen werden selten beschrieben.

„Für Depressive
oder andere, etwa unter Neuroleptika dick gewordene psychiatrische Patienten ist damit Contrave keine Option.“
Prof. Dr. Helmut Schatz

Patienten, die Naltrexon einnehmen, leiden häufiger unter hohem Blutdruck und epileptischen Anfällen. Auch eine erhöhte Suizidalität wird beschrieben. „Für Depressive oder andere, etwa unter Neuroleptika dick gewordene psychiatrische Patienten ist damit Contrave keine Option“, gibt Schatz zu bedenken und ergänzt: „Zwei Präparate in kleineren Dosen zu kombinieren, ist ja ein altes Prinzip, um Nebenwirkungen einzuschränken, das zunehmend wieder beachtet wird. Ob sich das für Contrave ebenfalls als erfolgreiche Methode erweisen wird, bleibt abzuwarten.“

Ohne Medikation geht es nicht

„Auf der Tagung der European Association for the Study of Obesity in Sofia hat der gewählte nächste Präsident der Europäischen Obesitas-Gesellschaft (EASO) betont, dass man das Fettsuchtproblem für 80 bis 90% der Patienten weder durch bariatrische Chirurgie noch durch Lebensstilmaßnahmen lösen kann“, bloggte Schatz vor kurzem [5].

„Den Lebensstil zu ändern, schaffen nur wenige langfristig, und auch bariatrische Operationen kommen nur für einen kleinen Teil der Fettleibigen in Frage“, ergänzt der Internist im Gespräch. „Sie müssen in einem stabilen sozialen Umfeld leben und vor allem ist eine lebenslange Nachkontrolle mit Supplementgabe wichtig.“ Der Nutzen etwa in Bezug auf Diabetes-Remissionsraten ist langfristig geringer als gehofft und „die psychischen Effekte, die eine solche OP nach sich zieht, sind noch lange nicht genau absehbar. Andererseits bewirkt die Gewichtsabnahme meist eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität“.

„In Europa überwiegen eher
die Skeptiker, daher vermute ich, dass
die EMA Contrave nicht zulassen wird.“
Prof. Dr. Helmut Schatz

„Nicht zuletzt ist die Chirurgie auch eine Kostenfrage“, so Schatz. Medikamente seien also so lange dringend notwendig, bis bei Behörden und in der Bevölkerung eine Bewusstseinsänderung hinsichtlich gesunder Ernährung und körperlicher Aktivität stattgefunden habe. Auf gut Deutsch: Sie werden noch lange dringend notwendig sein.   

Dennoch: „In Europa überwiegen eher die Skeptiker, daher vermute ich, dass die EMA Contrave nicht zulassen wird“, meint Schatz. „Ich gehe aber davon aus, dass die FDA beiden Medikamente eine Zulassung erteilt. In den USA sind die Menschen optimistischer, dort sieht man eher die Vorteile, die die Medikamente bringen. Und wenn die Amerikaner das tun und die Europäische Behörde nicht, könnten wir die Sache beobachten.“

Beobachten können die Europäer derzeit auch schon die Effekte von Lorcaserin (Belviq®) sowie der Kombination Phentermin/Topiramat (Qsymia®), die von der FDA approbiert worden sind, nicht aber von der EMA.

Referenzen

Autoren und Interessenkonflikte

Gerda Kneifel
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Schatz H: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.