Diabetestherapie nicht nur über die Niere: Neue Erkenntnisse zu den SGLT-2-Hemmern

Sonja Böhm | 26. Juni 2014

Autoren und Interessenkonflikte

San Francisco – Drei sind in Europa bereits zugelassen – zahlreiche weitere befinden sich in klinischer Entwicklung: Die SGLT-2-Inhibitoren werden voraussichtlich in der Behandlung des Typ-2-Diabetes in Zukunft eine wichtige Rolle spielen. Doch mit der zunehmenden Erforschung dieser oralen Antidiabetika, die den Blutzucker über eine vermehrte renale Glukoseausscheidung senken, tauchen plötzlich auch immer mehr Fragen und unerklärliche Befunde auf. Und es wird klar: Die Bedeutung der Niere für den Stoffwechsel ist bislang wohl unterschätzt worden; es bleiben derzeit noch viele Fragen offen.

Gesteigerte endogene Glukoseproduktion – trotz reduzierter Nüchternwerte

„Die Niere spielt eine wichtige Rolle in der Glukose-Homöostase“, erläuterte Prof. Dr. Edward Chao, University of California, San Diego School of Medicine, in der Sitzung zur SGLT-2-Inhibition bei der Jahrestagung der American Diabetes Association (ADA) in San Francisco, Kalifornien, und verblüffte die zahlreichen Zuhörer gleich mit einem der jüngsten unerklärlichen Studienergebnisse: Der SGLT-2-Hemmer Dapagliflozin steigert im Vergleich zu Placebo die endogene Glukoseproduktion und erhöht das Plasma-Glukagon. „Von einem Wirkstoff, der nachgewiesen wirksam den Nüchternblutzucker senkt, würde man genau das Gegenteil erwarten“, so Chao, „nämlich eine Reduktion der endogenen Glukoseproduktion.“

„Die Niere spielt
eine wichtige Rolle
in der Glukose-Homöostase.“
Prof. Dr. Edward Chao

Über welchen Mechanismus die SGLT-2-Hemmung die endogene Glukoseproduktion steigert, ist bislang nicht bekannt, so der Wissenschaftler. Unklar sei auch, welche Rolle dabei die Niere und die Leber spielen. Zumindest scheint sich die Wirkung der neuen oralen Antidiabetika nicht auf die Erhöhung der renalen Glukoseausscheidung zu beschränken. „Es gibt weitere Befunde“, so Chao, „nach denen sich auch die Glukoseverwertung im Organismus und den Geweben, z.B. die Insulinempfindlichkeit der Muskulatur unter der Behandlung verändert.“

Auch hinsichtlich der unerwünschten Effekte gab es auf der Veranstaltung Neuigkeiten. So steigt unter der Behandlung das LDL-Cholesterin leicht an. Es scheint sich um einen Klasseneffekt zu handeln. „Wir sehen unter allen SGLT-2-Hemmern leichte LDL-Cholesterinerhöhungen“, berichtete Prof. Dr. Lawrence Leiter, University of Toronto. Diese Wirkung scheine dosisabhängig zu sein. Allerdings, so beruhigte er die Zuhörer, „beim kardiovaskulären Risiko sehen wir bislang kein Signal“. 

50 bis 80 Gramm Glukoseverlust pro Tag über die Niere

So unerklärlich einige dieser Befunde sind, so eindeutig sind andererseits die bisherigen klinischen Wirksamkeitsnachweise. Prof. Dr. Clifford Bailey, Aston University, Birmingham, der selbst Hauptautor von 2 Phase-3-Studien mit Dapagliflozin war, gab in San Francisco einen kurzen Überblick. Eine EMA-Zulassung haben bislang neben Dapagliflozin noch Canagliflozin und Empagliflozin. Alle 3 Wirkstoffe inhibieren sehr spezifisch den SGLT-2-Rezeptor.

Auch in der klinischen Wirkung unterscheiden sie sich nicht sehr. Alle reduzieren die über SGLT-2 vermittelte Glukose-Reabsorption in der Niere um etwa 30%, was dazu führt, dass täglich zwischen 50 und 80 Gramm Glukose zusätzlich über den Urin ausgeschieden werden. Die Konsequenz ist nicht nur eine HbA1c-Senkung um im Schnitt 0,8 bis 1,0% Punkte.  „In der Regel kommt es unter der Behandlung auch zu einer Gewichtsabnahme um 1 bis 3 kg“, so Bailey.

„Von einem
Wirkstoff, der nachgewiesen wirksam den Nüchternblutzucker senkt, würde man genau das Gegenteil erwarten, nämlich
eine Reduktion
der endogenen Glukoseproduktion.“
Prof. Dr. Edward Chao

Der Blutzucker sinkt rasch schon in den ersten Tagen der Behandlung – und zwar die Nüchternwerte ebenso wie die postprandialen. Es gebe quasi keine Nonresponder, berichtete der Wissenschaftler. Die Blutzuckersenkung ist nach Studiendaten, die inzwischen mehrere Jahre umfassen, anhaltend. SGLT-2-Inhibitoren sind mit quasi allen anderen Antidiabetika kompatibel – auch mit Insulin.

Das Hypoglykämierisiko der SGLT-2-Hemmung ist aufgrund des (Insulin-unabhängigen) Wirkmechanismus gering – außer in der Kombination mit Antidiabetika, die selbst Unterzuckerungen auslösen können, etwa Sulfonylharnstoffe und Insulin. Unter der Behandlung kommt es laut Bailey zu einer milden osmotischen Diurese – ähnlich wie bei der Therapie mit einem Thiaziddiuretikum. Auch der Blutdruck verringert sich leicht – systolisch und diastolisch um wenige mmHg.

Hauptsächliche unerwünschte Wirkung: Vermehrte Genitalinfekte

Unerwünschte Effekte der Behandlung sind laut Leiter, der ebenfalls an mehreren klinischen Studien mit SGLT-2-Hemmern beteiligt war, vor allem Genitalinfektionen bei Frauen, die in den Studien mit einer Häufigkeit von 7 bis 12% vorkamen. Bei Männern waren solche Infekte nicht ganz so häufig. „Bezüglich der Harnwegsinfektionen ist das Bild nicht ganz so eindeutig“, berichtete Leiter. Sie traten in manchen Studien gehäuft auf, in anderen nicht.

Ein weiteres Risiko ist – aufgrund der verstärkten Diurese – eine Volumendepletion. „Ein erhöhtes Risiko für eine Volumendepletion findet sich vor allem bei Patienten unter Schleifendiuretika“, sagte der kanadische Diabetologe. Das Gleiche gelte für Patienten mit einer moderat eingeschränkten Nierenfunktion und einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter 60 mg/dl. Insgesamt nehme die GFR in den ersten Wochen unter der SGLT-2-Hemmung häufig dosisabhängig ab. „Sie erholt sich aber danach in der Regel wieder.“

Temporäre Veränderungen fanden sich auch bereits bei Knochenmarkern und eine geringe Abnahme der Knochendichte sei auch festgestellt worden, berichtete Leiter. Er schätzt dies aber als eher nicht klinisch relevant ein, da das Frakturrisiko sich nicht erhöht habe. Möglicherweise sei die Abnahme der Knochendichte auch eine Folge der Gewichtsreduktion unter der Therapie, spekulierte er.

„Wir sehen
unter allen SGLT-2-Hemmern leichte LDL-Cholesterin-
erhöhungen.“
Prof. Dr. Lawrence Leiter

Schließlich ging der Wissenschaftler noch auf die Diskussionen um das Krebsrisiko unter der Therapie ein. In einer gesammelten Auswertung von Studien gab es unter Dapagliflozin deutlich mehr Blasen- und Mammakarzinome als unter Placebo (jeweils 9 zu 1 Fälle). Die Diagnosen, vor allem der Blasenkarzinome, seien sehr früh nach Einschluss in die Studie erfolgt, sagte Leiter. „Wahrscheinlich gibt es hier kein Signal.“

Leiter zitierte zum Abschluss noch eine Metanalyse von 25 Studien mit SGLT-2-Hemmern. Nach dieser gibt es unter den neuen oralen Antidiabetika keine Häufung schwerer unerwünschter Wirkungen, aber das Risiko für Genitalinfekte ist signifikant etwa um das Dreifache erhöht. Die Steigerung bei den Harnwegsinfekten war knapp nicht signifikant. Hypoglykämien kamen vermehrt vor, doch war dies vor allem auf die Kombination mit Sulfonylharnstoffen zurückzuführen. Nüchternblutzucker und Blutdruck fielen unter der Absorptionsblockade, der Hämatokrit erhöhte sich. Auf Gesamtmortalität, Frakturrisiko und Cholesterinwerte wurde bei dieser Analyse kein Effekte der SGLT-2-Hemmer festgestellt.

Fazit der Veranstaltung: Die Erforschung dieser neuen oralen Antidiabetika hat erst begonnen – mit Überraschungen kann jederzeit noch gerechnet werden.    

Referenzen

Referenzen

  1. American Diabetes Association, 74th Scientific Sessions, 13. bis17. Juni 2014, San Francisco, USA
    http://professional.diabetes.org/Congress_Display.aspx?TYP=9&CID=93229

Autoren und Interessenkonflikte

Sonja Böhm
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Chao E, Leiter L, Bailay C: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

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