Chicago – Die Kombination von 2 gezielt wirkenden Substanzen – dem PARP-Inhibitor Olaparib und dem VEGF-Hemmer Cediranib – lässt Frauen mit platinsensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom signifikant länger progressionsfrei überleben als die Monotherapie mit Olaparib. Dies ist das Ergebnis einer von Dr. Joyce Liu, Dana Farber Cancer Institute, Boston, beim ASCO 2014 vorgestellten Phase-2-Studie mit 90 Patienten [1].
Beide Wirkstoffe befinden sich derzeit in klinischer Prüfung. Cediranib ist ein oral applizierbarer Tyrosinkinase-Inhibitor, der als Angiogenesehemmer VEGFR-1, -2 und -3 blockiert. Seine wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind Fatigue, Durchfall und Hypertonie. In einer Phase-2-Studie bei Frauen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom wurden eine Ansprechrate von 17% und ein medianes Progressionsfreies Überleben (PFS) von 5,2 Monaten erreicht.
Olaparib ist ein oral applizierbarer PARP-Hemmer. PARP (Poly[ADP-Ribose]-Polymerasen) sind DNS-Reparaturenzyme. Werden sie gehemmt, können Brüche in einsträngiger DNS nur noch durch eine homologe Rekombination repariert werden. Deshalb können Krebszellen, bei denen die homologe Rekombination häufig defekt ist, mit PARP-Hemmern abgetötet werden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Olaparib sind Fatigue, Myelosuppression und Übelkeit. In Phase-2-Studien wurde mit Olaparib eine medianes PFS von 7 bis 9 Monaten erreicht. In vitro konnte gezeigt werden, dass Olaparib und Cediranib in Kombination synergistisch wirken.
Mit Kombi-Therapie länger progressionsfrei überleben
In einer von den National Institutes of Health (NIH) finanzierten randomisierten offenen Phase-2-Studie wurde daher die Wirkung von Cediranib (30 mg/Tag) plus Olaparib (200 mg/zweimal täglich) versus Olaparib allein (400 mg zweimal täglich) auf das PFS bei 90 Frauen mit rezidiviertem, platinempfindlichen Ovarialkarzinom verglichen.
Cediranib/Olaparib-Kombination verlängerte das PFS signifikant auf 17,7 Monate im Vergleich zu 9 Monaten unter Olaparib allein (Hazard Ratio: 0,42; 95%-Konfidenzintervall: 0,23–0,76, p=0,005). Die Gesamtansprechrate lag mit 79,6% im Kombinationsarm ebenfalls signifikant höher als im Monotherapiearm mit 47,8% (p=0,002). Bei 5 Patientinnen im Kombinationsarm und 2 im Monotherapiearm wurde eine komplette Remission erreicht.
Unter der Kombinationstherapie traten vermehrt unerwünschte Wirkungen vom Grad 3/4 auf, vor allem Hypertonie, Durchfall und Fatigue. Durch symptomatische Therapie und Dosisreduktion waren sie in der Regel behandelbar.
Wirkung unabhängig vom BRCA-Status
Weil in früheren Studien gezeigt wurde, dass PARP-Hemmer vor allem bei Frauen mit BRCA-Mutationen im Tumor wirken, wurde eine Post-hoc-Analyse durchgeführt, die ergab, dass die Kombination auch bei Frauen ohne BRCA-Mutationen wirksam ist.
Liu interpretierte die Ergebnisse so, dass nun möglicherweise eine effektive Alternative zur Standard-Chemotherapie zur Verfügung stehe. Allerdings seien beide Substanzen noch nicht zugelassen. Weitere Studien seien erforderlich, um die Ergebnisse zu bestätigen und um die Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie zu untersuchen.