Epigenetik für das Herz: Noch nach der Geburt wird Myosin-DNA „ausgepackt und aktiviert“

Simone Reisdorf | 6. Mai 2014

Autoren und Interessenkonflikte


Prof. Dr. Lutz Hein

Mannheim – „Während jede Körperzelle die gleichen genetischen Informationen enthält, unterscheidet sich die Epigenetik: Denn sie ermöglicht das An- und Abschalten der im jeweiligen Gewebe benötigten genetischen Programme, damit etwa ein Kardiomyozyt keinen Knochen bildet.“ Mit diesen anschaulichen Worten verdeutlicht Prof. Dr. Lutz Hein die Bedeutung der Epigenetik auf dem Kardiologenkongress in Mannheim.


Prof. Dr. Dr. Stefan Engelhardt

Neben Phosphorylierung und Acetylierung beschreibt Hein, Direktor des Instituts für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie am Universitätsklinikum Freiburg, die Methylierung als ein wichtiges epigenetisches Instrument. Verschiedene genetische Strukturen können durch Anhängen einer simplen Methylgruppe in ihrer Aktivität beeinflusst werden (s. Kasten).

Auch wenn das Genom sein normales Methylierungsmuster ausgebildet hat, kann es immer noch weiter verändert – und damit die genetische Ausstattung variiert – werden. Viel häufiger als das Anhängen von Methylgruppen – die sogenannte De-Novo-Methylierung – beobachtet man interessanterweise den gegensätzlichen Prozess, die Demethylierung. „Sie kann vereinfacht als ein ‚Auspacken und Aktivierbarmachen‘ der Gene betrachtet werden“, bestätigt Prof. Dr. Dr. Stefan Engelhardt, Direktor des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie an der Technischen Universität München, auf Nachfrage von Medscape Deutschland.

Epigenetischer Generationenvertrag: „Du bist, was Dein Vater gegessen hat“

Prof. Dr. Stefanie Dimmeler, Direktorin des Instituts für Kardiovaskuläre Regeneration an der Goethe-Universität Frankfurt/Main, fokussiert auf die Epigenetik bei koronarer Herzkrankheit. Sie betont: „Die DNA-Methylierung kontrolliert Gene, die für die Atherosklerose und den Scherstress relevant sind, und hat sogar direkten Einfluss auf Risikofaktoren der KHK wie Adipositas und Insulinresistenz.“

„Die Demethylierung kann vereinfacht als ein ‚Auspacken und Aktivierbarmachen' der Gene betrachtet werden.“
Prof. Dr. Dr. Stefan Engelhardt

Obwohl in diesem Bereich die Epigenetik-Forschung noch nicht zur Entwicklung von Medikamenten geführt hat, wurde doch ein gewisser Einfluss der Ernährung deutlich – jedenfalls bei Mäusen. So wird durch Fütterung mit methylreicher Nahrung der so genannte Agouti-Phänotyp gefördert, der mit gelblicher Fellfärbung, aber auch mit Adipositas und Insulinresistenz assoziiert ist. Eine Karenz der methylreichen Nahrung bessert dagegen das Risikoprofil der Mäuse.

Und nicht nur die eigene Ernährung spielt eine Rolle, sondern – da die meisten epigenetischen Veränderungen pränatal stattfinden – auch die Ernährung der Eltern, sogar des Vaters. „You Are What Your Dad Ate“ ist eine Studie von 2010 überschrieben: Darin hatten männliche Ratten mit fett-induzierter Adipositas weibliche Nachkommen, die selbst ein beträchtliches Risiko für Adipositas und Insulinresistenz zeigten – trotz ganz normaler Ernährung der Töchter [2]. Es zeigte sich bei den Nachkommen eine veränderte Methylierung nahe dem Gen IL13ra2, das für Stoffwechselvorgänge kodiert.

In weiteren Studien wurden bei Nagern ähnliche Effekte nachgewiesen. Klinische Studien mit menschlichen Probanden oder gar eine „Epigenetische Herz-Diät“ gibt es aber leider noch nicht.

Die meisten De-/Methylierungen geschehen vor der Geburt

Methylierungen und Demethylierungen gehören „zur physiologischen Entwicklung jedes Menschen – oder Versuchstieres – und spielen auch in der Kardiologie eine große Rolle“, betont Hein. Er berichtet von eigenen Forschungsarbeiten, für die in einem aufwändigen Verfahren die Zellkerne von Kardiomyozyten genetisch einheitlicher Mäuse in verschiedenen Lebensaltern gewonnen, inkubiert und auf Methylierungen untersucht wurden.

„Die DNA-
Methylierung kontrolliert Gene, die für die Atherosklerose und den Scherstress relevant sind.“
Prof. Dr. Stefanie Dimmeler

„Von der embryonalen Stammzelle bis zur adulten Herzmuskelzelle wurden 80.000 DNA-Regionen methyliert oder – in der Mehrzahl der Fälle – demethyliert“, berichtet Hein. „Das meiste davon passierte vor der Geburt. Was uns verwundert hat, waren die immerhin 6.400 Veränderungen nach der Geburt.“

So werden erst bei Geburt der Mäuse die Gene für die Beta- und später auch für die Alpha-Schwerketten der Myosinbildung demethyliert und damit aktiviert. Bei der adulten Maus ist die Demethylierung dann maximal ausgeprägt. Das ist sinnvoll, denn Erwachsene benötigen mehr Myosinmoleküle als „Motorproteine des Herzens“.

Ähnliches zeigte sich beim Gen für SERCA, einem Protein, das Teil des Kalziumkanals und wichtig für die Synchronisation der einzelnen Zellen beim Herzschlag ist. Während beim Neugeborenen noch fast alle SERCA-Gene methyliert sind, folgt nach der Geburt, wenn das Individuum existenziell auf einen effektiven eigenen Herzschlag angewiesen ist, eine „Welle der Demethylierung“, so Hein, „und parallel dazu steigt die SERCA-Expression an.“

„Diese
Erkenntnisse
wurden bisher
im Bereich Kardiologie
noch nicht in Therapien
umgesetzt.“
Prof. Dr. Lutz Hein

Umschaltung der Genaktivität nach der Geburt

Insgesamt fand Hein in den Kardiomyozyten der Mäuse 144 Gene, die nur pränatal, und 269 Gene, die nur postnatal aktiv waren. Er nannte dies „eine regelrechte Umschaltung der Gene nach der Geburt“.

In einem Mausmodell für frühe Herzinsuffizienz wurden dagegen deutlich weniger und teils unphysiologische postnatale Methylierungsänderungen beobachtet. „Die kranken Mäuse ähnelten in ihrem Methylierungsmuster an vielen Stellen den pränatalen Mäusen“, so Hein.

„Diese Erkenntnisse wurden bisher im Bereich Kardiologie noch nicht in Therapien umgesetzt“, bedauert Engelhardt gegenüber Medscape Deutschland. „In anderen Bereichen, etwa bei der Krebstherapie, gibt es dagegen schon erste epigenetische Behandlungsmethoden.“

Methylierungen beeinflussen die Genaktivität

Methylierung der DNA per se: In der DNA sind die Nukleinbasen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin nicht gleichmäßig verteilt. Größere „CpG-Inseln“ enthalten vermehrt Cytosin und Guanin direkt nebeneinander, in diesen Bereichen können Methylierungen am Cytosinmolekül stattfinden.
Methylierung der RNA: Neben der bekannten Messenger-RNA gibt es zahlreiche nicht-kodierende RNA-Moleküle, die man nach ihrer Größe grob in „small non-coding RNA“ (microRNA, kurz miR) und „long non-coding RNA“ (LncRNA) einteilen kann. Auch in der RNA kann Cytosin methyliert werden.
Methylierung der Histone: Diese Strukturproteine, die wie Spannfedern die DNA-Helices in der gewünschten platzsparenden Form halten, haben auch Aufgaben in der Informationsverarbeitung. Sie werden vor allem an ihren N- und C-terminalen Enden methyliert, aber auch durch zahlreiche andere Modifikationen (wie Acetylierung und Phosphorylierung) in ihrer Aktivität gesteuert.


Referenzen

Referenzen

  1. 80. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), 23. bis 26. April 2014, Mannheim
    Sitzung des Tagungspräsidenten “Epigenetik kardiovaskulärer Erkrankungen”, 24. April 2014
    http://ft2014.dgk.org
  2. Ng SF, et al: Nature. 2010; 467(7318):963-966
    http://dx.doi.org/10.1038/nature09491

Autoren und Interessenkonflikte

Simone Reisdorf
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Hein L: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.

Engelhardt S: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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