Primäre biliäre Zirrhose: Die erste neue Substanz seit zwei Dekaden

Andrea Warpakowski | 25. April 2014

Autoren und Interessenkonflikte

London – „Wir brauchen dringend neue Therapien, um die Progression der primären biliären Zirrhose zu Zirrhose und zum Leberversagen bei den Patienten zu verhindern, die nicht auf die bisher einzige Standardtherapie ansprechen.“ Dies erklärte Prof. Dr. Frederick Nevens, Leuven, Belgien, beim europäischen Leberkongress in London.

Die primäre biliäre Zirrhose (primary biliary cirrhosis, PBC) tritt als chronische Lebererkrankung vor allem bei Frauen auf: Zirka eine von 1.000 Frauen über 40 Jahren entwickelt diese cholestatische Lebererkrankung. Eine PBC ist der fünfthäufigste Grund für eine Lebertransplantation.

Seit 20 Jahren ist Ursodeoxycholsäure (UDC) die einzige Therapieoption für PCB. Ziel der Therapie mit der Gallensäure ist es, den Verlauf der Erkrankung zu verlangsamen und Laborwerte zu verbessern, indem die Zerstörung der kleinen intrahepatischen Gallenwege verhindert wird. Aber 50% der Patienten sprechen Nevens zufolge auf UDC nicht an oder vertragen die Therapie wegen des auftretenden Juckreizes nicht.

Erste Phase-3-Studie seit 20 Jahren

„Seit 20 Jahren ist UDC bereits für die Therapie der PBC zugelassen, nun gibt es endlich mit Obeticholsäure eine vielversprechende neue Substanz in der Phase 3“, so Nevens. Obeticholsäure ist eine chemisch modifizierte Chenodesycholinsäure und ein Agonist des nukleären Farnesoid-X-Rezeptors. Dieser Rezeptor dient als physiologischer Sensor für Gallensäuren und spielt eine zentrale Rolle unter anderem bei der Synthese, der Konjugation und dem Transport der Gallensäuren. Seine Aktivierung führt zu einem verstärkten Abbau und zu einer verminderten Synthese von Gallensäuren.

„Seit 20 Jahren ist UDC bereits für die Therapie der PBC zugelassen, nun gibt es endlich mit Obeticholsäure eine vielversprechende neue Substanz in der Phase 3.“
Prof. Dr. Frederick Nevens

In der vorgestellten placebokontrollierten Phase-3-Studie waren 216 Patienten (91% Frauen) mit PBC im mittleren Alter von 56 Jahren aufgenommen worden. Die Patienten waren entweder auf einer stabilen UDC-Therapie, die während der Studie beibehalten werden konnte (93%; mediane Tagesdosis 16 mg/kg), oder sie hatten eine vorherige Therapie mit UDC nicht vertragen.

Bei allen Patienten lag der Wert für die alkalische Phosphatase (ALP) bei oder über dem 1,67-fachem oberen Normwert und /oder der Wert für Bilirubin unter dem 2-fachen oberen Normwert. Mit diesen Werten haben die PBC-Patienten laut der Global PBC Study Group (GPBCSG) ein erhöhtes Risiko für eine Lebertransplantation oder Tod, erklärte Nevens.

Sollten diese Werte nach einem Jahr Therapie auf ALP unter den 1,67-fachen Normwert und normale Bilirubinwerte gesunken sein, so gilt das laut der GPBCSG als Therapieansprechen und ist prädiktiv für eine verbesserte Prognose. Das primäre Ziel der Studie war das Erreichen dieser GPBCSG-Werte sowie eine Verringerung der ALP-Werte um mindestens 15%.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder 12 Monate lang Placebo (n = 73), einmal täglich 10 mg Obeticholsäure (n = 73) oder zunächst 6 Monate lang einmal täglich 5 mg und weitere 6 Monate lang einmal täglich 10 mg Obeticholsäure (n = 70).

Obeticholsäure war Placebo signifikant überlegen

Den primären Endpunkt erreichten nach einem Jahr 46% der Patienten, die Obeticholsäure erhielten, und nur 10% der Patienten aus der Placebogruppe (p = 0,0001). Der Unterschied zwischen 5 und 10 mg betrug nach 6 Monaten etwa 15%, nach 12 Monaten hatten sich die Ansprechraten jedoch auf 46% angeglichen. Die Verbesserung der Leberenzyme (GGT, ALT und AST) zeigte sich in den Verum-Gruppen bereits nach einem Monat, zu jedem Zeitpunkt war der Unterschied zu Placebo weiterhin bis zum Monat 12 signifikant (p < 0,001).

Die häufigste Nebenwirkung war ein dosisabhängiger, meist leichter oder mittelschwerer Juckreiz (Placebo 38%, 5 mg/10 mg 56% und 10 mg 68%). Die Ausprägung dieser Nebenwirkung habe sich jedoch im Verlauf der Studie geändert, berichtete Nevens. In der 10 mg-Gruppe war der Juckreiz vor allem zu Beginn stark ausgeprägt, ab 6 Monaten zeigte sich dann aber kein Unterschied mehr zwischen Verum und Placebo. Gegen den Juckreiz nahmen 11% der Patienten aus der Placebo-Gruppe, 19% aus der 5 mg/10 mg-Gruppe und 26% aus der 10 mg-Gruppe den Lipidsenker Colestyramin ein. Insgesamt brachen 4%, 9% bzw. 12% der Patienten die Studie vorzeitig ab, davon 0%, 1% bzw. 10% wegen des Juckreizes.

Das Schema der Titration von 5 mg auf 10 mg nach 6 Monaten hält Nevens für vorteilhafter, da es im Vergleich zu 10 mg von Anfang an bei gleicher Wirksamkeit besser verträglich ist – mit der Konsequenz, dass weniger Patienten die Therapie abbrechen. Insgesamt 95% der Studienteilnehmer nahmen das Angebot an, die Therapie in einer offenen Studie weiterzuführen, um die Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit von Obeticholsäure zu untersuchen.

Referenzen

Referenzen

  1. 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), The International Liver Congress™, 9. bis 13. April 2014, London/UK
    http://www.ilc-congress.eu
  2. s. [1] Nevens F et al: The first primary biliary cirrhosis (PBC) phase 3 trial in two decades – an international study of the FXR agonist obeticholic acid in PBC patients.
    Late Breaker, Abstract O168, 12. April 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Andrea Warpakowski
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Nevens F: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

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