Wieder auf dem Markt: Bosutinib als gut verträgliche Therapieoption bei CML bestätigt

Dr. Sylvia Bochum | 11. April 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Um den Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Bosutinib (Bosulif®) gab es zuletzt einigen Wirbel. Der zur Zweit- und Drittlinientherapie für die Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie (Ph+-CML) zugelassene Wirkstoff ist erst seit kurzem wieder auf dem deutschen Markt verfügbar [1]. Der Wiedereinführung voraus ging eine Auseinandersetzung der Herstellerfirma Pfizer mit dem GKV-Spitzenverband über den Erstattungspreis.


Dr. Markus Lindauer

„Dass jetzt doch relativ rasch eine Einigung erzielt werden konnte, ist definitiv zu begrüßen“, erklärt Dr. Markus Lindauer, Leitender Oberarzt der Medizinischen Klinik III am SLK-Klinikum Heilbronn. Denn für einen kleinen, aber nicht zu vernachlässigenden Teil der CML-Patienten sei Bosutinib aktuell die beste zur Verfügung stehende Behandlungsoption.

Der Tyrosinkinase-Inhibitor der 2. Generation wirkt nämlich nicht nur bei Problempatienten, bei denen die initiale Therapie versagt hat, sondern besitzt auch ein für diese Wirkstoffgruppe günstiges Nebenwirkungsprofil – so das Ergebnis einer jetzt in Blood veröffentlichten internationalen Studie unter der Leitung von Prof. Dr. Hagop M. Kantarjian vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas [2]. Möglicherweise kommt Bosutinib bei der Ph+-CML künftig sogar auch als Erstlinientherapie in Frage.  

Steigender Bedarf in den nächsten Jahren erwartet

Seit März 2013 ist Bosutinib europaweit zur Behandlung von Erwachsenen mit Ph+-CML zugelassen. Die für die Erkrankung ursächliche Chromosomentranslokation t(9;22) findet sich bei rund 95% aller CML-Patienten. Durch die Translokation entsteht das Fusionsprotein BCR-ABL, das für eine unkontrollierte Proliferation der hämatopoetischen Vorläuferzellen im Knochenmark verantwortlich ist. Mit Imatinib, Dasatinib und Nilotinib stehen mittlerweile 3 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) für die Erstlinientherapie zur Verfügung, die gezielt an das pathologisch veränderte Fusionsprodukt binden und dessen Aktivität hemmen.

Das langfristige Überleben von CML-Patienten hat sich dadurch in den letzten Jahren erheblich verbessert. „Während die Lebenserwartung bei Vorliegen einer CML früher nur wenige Jahre betrug, ist diese inzwischen fast normal“, so Lindauer.

„Dass jetzt doch relativ rasch eine Einigung erzielt werden konnte,
ist definitiv zu begrüßen.“
Dr. Markus Lindauer

Auch Bosutinib hemmt die BCR-ABL-Kinase, kommt momentan aber erst dann zum Einsatz, wenn die für die Erstlinientherapie vorgesehenen TKI aufgrund von Unverträglichkeiten oder Resistenzentwicklungen keine geeignete Behandlungsoption mehr darstellen. „Das trifft momentan noch auf relativ wenige Patienten zu“, so Lindauer.

Die Zahl könnte in den nächsten Jahren jedoch deutlich steigen. Schätzungen gehen von einigen hundert CML-Patienten pro Jahr allein in Deutschland aus, für die Bosutinib im Verlauf der Erkrankung – neben der komplikationsträchtigen allogenen Stammzelltransplantation – die einzig verbleibende Alternative darstellen könnte. „Den Betroffenen das Medikament in dieser Situation vorzuenthalten, wäre medizinisch nicht vertretbar, weil es deren Chance auf eine normale Lebenserwartung deutlich mindern würde“, so der Onkologe. Denn Bosutinib führt auch in der Zweit-, Dritt- und sogar Viertlinientherapie noch zu dauerhaften Remissionen – und zwar in allen 3 Krankheitsstadien der CML [3].

Streit um Erstattungsbetrag

Auch der Gemeinsame Bundesausschusses (G-BA) hatte Bosutinib deshalb im Oktober 2013 einen belegten Zusatznutzen zuerkannt. Wegen der lediglich einarmigen Zulassungsstudie ohne Vergleichstherapie wurde das Ausmaß aber als nicht quantifizierbar eingestuft [4]. Allerdings ist eine zweckmäßige Vergleichstherapie bei Orphan Drugs – zu denen Bosutinib gerechnet wird – von Behördenseite keine Pflicht. „Es fehlt dann aber auch ein wichtiger Bewertungsmaßstab hinsichtlich des Erstattungsbetrags“, so Lindauer.

„Den Betroffenen
das Medikament in dieser Situation vorzuenthalten, wäre medizinisch nicht vertretbar, weil es deren Chance auf
eine normale Lebenserwartung deutlich mindern würde.“
Dr. Markus Lindauer

Unterschiedliche Preisvorstellungen waren denn auch der Grund für die Meinungsverschiedenheiten zwischen Pfizer und dem GKV-Spitzenverband. Vorgesehen ist, dass sich die Verhandlungspartner bei fehlenden Vergleichstherapien an vergleichbaren Arzneien – in diesem Beispiel also den bereits zugelassenen TKI Imatinib, Nilotinib und Dasatinib – orientieren. Der GKV-Spitzenverband hingegen wollte offenbar weniger wirksame Medikamente wie Hydroxyurea oder Interferon-alpha als Referenz heranziehen. Diese bewegen sich jedoch in einer vollkommen anderen Preiskategorie als die TKI der 1. und 2. Generation.

Pfizer hatte daraufhin im November vergangenen Jahres die Opt-Out-Option in Anspruch genommen und die Zulassung für Bosutinib in Deutschland vorübergehend ruhen lassen. Ein paar Wochen später kam es dann doch noch zu einer Einigung zwischen den Verhandlungspartnern. „Ansonsten wäre im Fall der Fälle nur der mühsame Weg einer Beschaffung über eine Auslandsapotheke geblieben“, so Lindauer. Denn verordnungsfähig blieb Bosutinib die ganze Zeit – bei allerdings unklarer Erstattungssituation.

Günstiges Nebenwirkungsprofil

„Mit der Einigung haben die zum Teil multipel vorbehandelten CML-Patienten jetzt wieder ohne Einschränkung Zugang zu einer hochwirksamen und insgesamt gut verträglichen Therapie“, so Lindauer. Denn für die Alternative Ponatinib, einem TKI der 3. Generation, der wie Bosutinib in der Zweit- und Drittlinientherapie der CML zur Anwendung kommt, hatten die Zulassungsbehörden in Europa und den USA erst kürzlich vor schweren Gefäßkomplikationen gewarnt (Medscape Deutschland berichtete).

„Bei CML-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und einem Versagen der initialen Therapie
ist Bosutinib im Vergleich zu Ponatinib nach momentanem Kenntnisstand die eindeutig bessere Alternative.“
Dr. Markus Lindauer

Bosutinib hingegen bewies in der jetzt in Blood publizierten internationalen, multizentrischen Phase I/II-Studie, an der auch das Universitätsklinikum Aachen beteiligt war, auch bei langfristiger Gabe (mediane Therapiedauer 11,1 Monate; Spanne 0,03–83,4 Monate) eine gute Verträglichkeit. Kardiale und vaskuläre Nebenwirkungen waren mit 18% bzw. 13% insgesamt sehr selten, zumal nur 6% bzw. 3% der entsprechenden Symptome als therapiebedingt eingestuft wurden. „Bei CML-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und einem Versagen der initialen Therapie ist Bosutinib im Vergleich zu Ponatinib nach momentanem Kenntnisstand die eindeutig bessere Alternative“, so Lindauer.

Am häufigsten kam es unter Bosutinib zu gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhoe, Nausea und Erbrechen), die bei bis zu 80% der Patienten beobachtet wurden. Die Symptome traten zeitnah zum Therapiebeginn auf und waren in der Regel gut beherrschbar. Zytopenien traten unter Bosutinib ebenfalls auf, unterschieden sich in Häufigkeit und Ausprägung aber nicht wesentlich von denen bei anderen bereits zugelassenen TKI. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse wird aktuell im Rahmen klinischer Studien zusätzlich geprüft, ob Bosutinib bei der Ph+-CML zukünftig auch als Erstlinientherapie in Frage kommt.

Referenzen

Referenzen

  1. GKV-Spitzenverband: Pressemitteilung Erstattungsbeträge für zwei neue Krebsmedikamente vereinbart, 19. Dezember 2013
    http://www.gkv-spitzenverband.de/presse/pressemitteilungen_und_statements/pressemitteilung_100160.jsp
  2. Kantarjian HM, et al: Blood 2014;123(9):1309-1318
    http://dx.doi.org/10.1182/blood-2013-07-513937
  3. Cortes J, et al: Blood 2011; 118:4567–4576
    http://dx.doi.org/10.1182/blood-2011-05-355594
  4. G-BA: Stellungnahme zur Nutzenbewertung von Bosutinib
    http://www.dgho.de/informationen/stellungnahmen/fruehe-nutzenbewertung/Bosutinib%20DGHO%20Stellungnahme%2020130822.pdf

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Sylvia Bochum
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Lindauer M, Kantarjian MK: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.

Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.