Trisomien: Gibt es die nicht-invasiven Gentests aus dem mütterlichen Blut bald für alle?

Gerda Kneifel | 11. März 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Trisomie 21, 18 und 13, die häufigsten Aneuploidien, lassen sich mittels Sequenzierung zellfreier DNA (cffDNA) sicherer nachweisen als mit den Standard-Screening-Verfahren – und das nicht nur bei Hochrisiko-Patientinnen, sondern auch in der Normalbevölkerung. Das ist das Ergebnis einer US-amerikanischen Studie, die unlängst im The New England Journal of Medicine veröffentlicht worden ist [1].


PD Dr. Markus Stumm

„Die Vorgehensweisen in der Pränataldiagnostik in den USA und in Deutschland sind durchaus ähnlich. Auch bei uns sind die cffDNA-Tests schon im Einsatz“, lenkt PD Dr. Markus Stumm vom Zentrum für Pränataldiagnostik und Humangenetik in Berlin den Blick auf hiesige Verhältnisse. Er hat im vergangenen Jahr eine Studie zum cffDNA-Test mit deutschen und Schweizer Frauen mit ebenfalls positiven Ergebnissen für den nicht-invasiven Sequenziertest veröffentlicht [2].

Prof. Dr. Eberhard Merz, Leiter des Zentrums für Ultraschall und Pränatalmedizin und 1. Vorsitzender der Fetal Medicine Foundation Deutschland (FMF-D), ergänzt: „Die nicht-invasiven Bluttests entdecken nur chromosomale, nicht aber strukturelle Schäden. Daher raten die Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin und die FMF-D, diese Verfahren nur in Kombination mit Ultraschalluntersuchungen vornehmen zu lassen.“

Wie funktioniert der Test auf fetale DNA?

Das Vorkommen zellfreier fetaler DNA (cell free fetal DNA, cffDNA) im mütterlichen Plasma und Serum eröffnet die Möglichkeit, die Erbinformationen des ungeborenen Kindes durch einfache venöse Blutentnahme der Mutter ohne jedes Risiko für den Fetus zu diagnostizieren. Ein Nachweis klinisch relevanter Aneuploidien, von denen die häufigsten Trisomie 21, 18 und 13 sind, wurde jedoch erst mit der Entwicklung neuer Sequenziertechniken möglich, des sogenannten Next-Generation-Sequencing (NGS).

Dazu zählt die massive parallele Sequenzierung (MPS), bei der Millionen genomische Fragmente parallel sequenziert werden, und zwar mit deutlich höherer Sensitivität und Spezifität und damit Sicherheit als bei den üblichen Standard-Screening-Tests auf Aneuploidien, bei denen neben Ultraschalluntersuchungen auch mütterliche Hormon- und Proteinparameter bestimmt werden.

„Auch bei uns sind die cffDNA-Tests schon im Einsatz.“
PD Dr. Markus Stumm

Stumm gibt jedoch zu bedenken: „Im mütterlichen Blutkreislauf liegt die cffDNA mit einem Anteil von durchschnittlich zehn Prozent gegenüber 90 Prozent mütterlicher DNA vor. In Abhängigkeit von der Schwangerschaftswoche variiert die fetale DNA-Fraktion jedoch stark.“ Und er fügt hinzu: „In der Regel ist eine fetale DNA-Sequenzierung erst ab der 9. Schwangerschaftswoche durchführbar. Davor ist die Fraktion kindlicher DNA noch zu niedrig.“

Ergebnisse bei Nicht-Risiko-Schwangerschaften

„In den USA haben nicht-invasive pränatale Tests mit der massiven parallelen DNA-Sequenzierung der zellfreien fetalen DNA Ende 2011 Einzug in die klinische Praxis gehalten“, berichten  Dr. Diana W Bianchi, geschäftsführende Direktorin des Mother Infant Research Institute der Tufts University in Medford, USA, und ihre Kollegen. Anwendung finden sie seither in der Hochrisikopopulation, also vor allem bei Frauen ab dem Alter von 35 Jahren mit zusätzlichen Erkrankungen.

„Die Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin und die FMF-D empfehlen, diese Verfahren nur in Kombination mit Ultraschalluntersuchungen vornehmen zu lassen.“
Prof. Dr. Eberhard Merz

Die prospektive Multicenter-Studie mit Frauen, die nicht dieser Hochrisikogruppe angehören, wurde an 21 Zentren in 14 US-amerikanischen Staaten bei 1914 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 29,6 Jahren durchgeführt. Erhoben wurden die falsch positiven Ergebnisse sowie die prädiktiven Werte der cffDNA-Sequenzierungen im Vergleich zu denen der Standard-Screening-Verfahren.

Das Ergebnis macht klar: Der nicht-invasive pränatale Test (NIPT) ist auch für die Durchschnittsbevölkerung deutlich sicherer als das Standard-Screening-Verfahren. Für Trisomie 21 kam es bei den DNA-Tests zu 6 falsch positiven Ergebnissen (0,3%), beim Standard-Screening zu 69 (3,6%), für Trisomie 18 war das Verhältnis 3 vs. 11 (0,2% vs. 0,6%). Der cffDNA-Test deckte alle Fälle von Aneuploidien auf: 5 für Trisomie 21, 2 für Trisomie 18 und 1 Fall von Trisomie 13. Damit war der negative prädiktive Wert 100%. Mit dem Screening-Verfahren wurden die Trisomien nicht erkannt.

Die Ergebnisse zu Trisomie 13 zeigten in einem Fall ein falsch positives Ergebnis bei einem cffDNA-Test im Vergleich zu 6 falsch positiven Ergebnissen beim Standard-Screening. „Die Trisomie 13 ist sehr selten und führt in den allermeisten Fällen zu schweren anatomischen Auffälligkeiten, die in der Regel im Ultraschall gut zu erkennen sind“, erläutert Stumm. „Bei solchen Befunden wird dann direkt eine invasive Diagnostik, sei es Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese, vorgenommen. Ein cffDNA-Test ist also für diese Form von Aneuploidie weniger von Bedeutung als für die beiden anderen Formen.“ 


„In der Regel ist
eine fetale DNA-
Sequenzierung
erst ab der 9. Schwangerschafts-
woche durchführbar.“
PD Dr. Markus Stumm

Fokus auf den prädiktiven Wert legen

  „Im Fall der Trisomie 21, von denen es in der Studie 5 Fälle gab, zeigte der cffDNA-Test eine Spezifität von 99,7% versus 96,4% beim Screening“, erklärt Stumm die Ergebnisse. Das seien zwar nur 3,3% Unterschied, räumt er ein. Da die Prävalenz in der Probandengruppe mit 5 Fällen aber sehr klein war, macht sich ein geringer Unterschied in der Spezifität der Tests im prädiktiven Wert sehr stark bemerkbar, weshalb er beim Screening-Verfahren auf 4,2% gegenüber 45,5% beim cffDNA-Test sinkt.

Ein positiver prädiktiver Wert von 45,5% bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass eine Aneuploidie bei einem auffälligen Testergebnis auch tatsächlich vorkommt, lediglich bei 45% liegt. „Deshalb sollten auffällige Testergebnisse auch weiterhin durch eine invasive Diagnostik verifiziert werden“, empfiehlt Stumm, und hält fest: „Der negative prädiktive Wert liegt dagegen bei 100 Prozent. Das bedeutet, alle unauffälligen Testergebnisse waren auch wirklich unauffällig.“

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Referenzen

  1. Bianchi DW, et al: NEJM (online) 27. Februar 2014
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1311037 
  2. Stumm M, et al: Prenatal Diagnosis. 2013 (33):1-7
    http://dx.doi.org/10.1002/pd.4278

Autoren und Interessenkonflikte

Gerda Kneifel
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Stumm M, Merz E: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

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