Millionen kleiner Feinde – welche Rolle spielen Darmbakterien bei der Krebsentstehung?

Maren Schenk | 6. März 2014

Autoren und Interessenkonflikte



Prof. Dr. Magnus von Knebel Doeberitz

Heidelberg – Unser ganzer Körper ist von Mikroben besiedelt, alleine in unserem Darm befindet sich fast 2 kg Mikrobenmasse, erklärte Prof. Dr. Magnus von Knebel Doeberitz bei einem Presseworkshop in Heidelberg. Dass dieses Mikrobiom unser Leben nicht unbeeinflusst lässt, liegt nahe: Möglicherweise beeinflussen Mikroben auch, an welchen Krankheiten wir leiden – etwa, ob wir Krebs bekommen.

Neue Daten dazu, vor allem aus der Zusammenarbeit mit Dr. Peer Bork vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg, stellte der Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Angewandte Tumorbiologie des Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und des Universitätsklinikums Heidelberg vor [1].

Veränderungen der Darmflora könnten mittlerweile mit verschiedenen Krankheiten in Zusammenhang gebracht werden, so von Knebel Doeberitz. Dazu gehörten z.B. Übergewicht, Diabetes, Arteriosklerose, Morbus Crohn, Multiple Sklerose und auch Kolorektalkarzinom.

Sind Fusobakterien die „H. pylori des Darmes“?

Einige Darmbakterien sind bei Patienten mit Kolorektalkarzinomen seltener, z.B. Clostridien, andere dagegen häufiger als bei Gesunden: So fand eine Forschergruppe um Jiyoung Ahn von der New York University School of Medicine bei Darmkrebspatienten häufiger Bakterien der Gattungen Porphyromonas und Fusobacterium. Die Wissenschaftlerhatten Stuhlproben von 47 Patienten mit Kolorektalkarzinomen und 94 gesunden Kontrollpersonen untersucht und die ribosomale RNA (16s rRNA) sequenziert [2].

„Fusobakterien
im Darm könnten möglicherweise eine ähnliche Rolle wie Helicobacter pylori
im Magen spielen.“
Prof. Dr. Magnus von Knebel Doeberitz

„Fusobakterien im Darm könnten möglicherweise eine ähnliche Rolle wie Helicobacter pylori im Magen spielen“, vermutet von Knebel Doeberitz und bezieht sich damit auf die Assoziation von H. pylori mit der Entstehung von Magenkarzinomen. Allerdings sei mit der Stuhlproben-Studie kein kausaler Zusammenhang gezeigt worden: Ob Fusobakterien bzw. möglicherweise pathogene Stämme dieser Bakterien auch ursächlich mit Darmkrebs in Verbindung zu bringen seien, müsse die weitere Forschung erst zeigen, betonte der Tumorbiologe.

Wechselwirkung zwischen Mucosa und Bakterien

Es gibt jedoch allererste Hypothesen, wie sich Bakterien und Darmepithelzellen wechselseitig beeinflussen könnten. „In der Schleimschicht über dem normalen Kolonepithel befinden sich bestimmte Bakterien, die mit der gesunden Mukosa verbunden sind. Im Rahmen der Krebsentstehung kann es zu Störungen dieser Schleimschicht kommen, dadurch können andere Bakterien als die in gesunder Mukosa einen Wachstumsvorteil in dem betroffenen Areal finden“, erläuterte von Knebel Doeberitz.

„Sollte sich herausstellen, dass bestimmte Bakterien zur Entstehung von Tumoren beitragen, hätte dies enorme Konsequenzen für die Diagnostik und Prävention.“
Prof. Dr. Magnus von Knebel Doeberitz

Außerdem beeinflussen bestimmte Bakterien direkt die Darmepithelzellen: In Mukosa, die mit H. pylori infiziert war, hatten Wissenschaftler veränderte Methylierungsmuster der DNA gefunden [3]. Werde die Infektion durch Antibiotika saniert, könnten sich auch die veränderten Methylierungsmusters der Epithelzellen wieder zurückbilden, erklärte der Tumorbiologe. Bisher wurde diese Wechselwirkung allerdings nur in Tierexperimenten nachgewiesen.

„Sollte sich herausstellen, dass bestimmte Bakterien zur Entstehung von Tumoren beitragen, hätte dies enorme Konsequenzen für die Diagnostik und Prävention“, so von Knebel Doeberitz. Doch so weit ist die Forschung noch nicht. Derzeit werden aber gewaltige Forschungsanstrengungen unternommen, das menschliche Mikrobiom zu kartieren und zu untersuchen (s. Infokasten). Denn die Analyse des Mikrobioms des Menschen ist „für die Medizin von großem Interesse, um zu untersuchen, ob Verschiebungen des Mikrobioms möglicherweise mit Krankheiten in Zusammenhang stehen“, so von Knebel Doeberitz.

Drei Enterotypen vermutet

Um diese „sinnvolle Hypothese“ zu erforschen, müsse aber zunächst die Zusammensetzung des „normalen“ Mikrobioms ermittelt werden. Eine führende Arbeitsgruppe, die sich mit dem Mikrobiom des Darmes beschäftigt, ist die Gruppe um Dr. Peer Bork vom EMBL. Nach deren Untersuchungen ist bei Menschen die Zusammensetzung der Darmbakterien nicht zufällig, sondern die Bakterien können bestimmten Gemeinschaften zugeordnet werden, sogenannten Enterotypen [4]. Diese wurden nach den jeweils dominanten Gattungen benannt: Enterotyp 1 (Bacteroides), Enterotyp 2 (Prevotella) und Enterotyp 3 (Ruminococcus).

Die Wissenschaftler analysierten dazu aus Stuhlproben zahlreicher Probanden die Metagenome, also die Summe der Genome aller Darmmikroben. Nach Ansicht der Forscher spricht diese Enterotypen-Einteilung für eine begrenzte Anzahl von ausgewogenen Wirt-Mikroben-Symbiosen, die möglicherweise unterschiedlich auf Ernährung und Medikamente reagieren.

Von Knebel Doeberitz verweist auf die Teilnahmemöglichkeit an einer weltweit offenen Studie der Arbeitsgruppe um Bork: Wer „sein Darmmikrobiom“ analysieren lassen möchte, kann sich auf dem Portal my.microbes des EMBL Heidelberg anmelden – und sich gegen Kostenbeteiligung aus einer Stuhlprobe das Genom seiner Darmbakterien sequenzieren lassen. Die Wissenschaftler erhoffen sich dadurch eine große Zahl an Teilnehmern ihrer Studie, um statistisch verwertbare Aussagen über die Zusammensetzung des Darmmikrobioms machen zu können.

Aus der Analyse der fäkalen Metagenome von über 200 Individuen aus Europa und den USA konnten die Heidelberger Forscher beispielsweise zeigen, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms individuell verschieden ist und über längere Zeit (über ein Jahr) stabil zu bleiben scheint – zumindest bei Gesunden [5].

Individuelles und dynamisches Mikrobiom

Auch Dr. Lita M. Proctor, Programmkoordinatorin des Human Microbiome Project, geht davon aus, „jeder von uns seine persönlichen Gruppen von mikrobiellen Spezies und Stämmen hat, die unseren Körper zu deren einzigem Heim macht“ [6]. Mehrere Faktoren trügen dazu bei, welche Mikroben uns wo besiedeln und wie sie wachsen: „was wir essen, kombiniert mit unseren Hormonen, Körperflüssigkeiten, unserer genetischen Ausstattung, wo wir wohnen und viele andere Faktoren“. Eine Schlüsseleigenschaft des Mikrobioms sei aber „seine Veränderlichkeit“: „Unsere Mikrobiome sind ziemlich dynamisch im Verlauf des Lebens, sowohl was die Zahl betrifft als auch die Zusammensetzung.“

 
„Unsere Mikrobiome sind ziemlich dynamisch im Verlauf des Lebens, sowohl was die Zahl betrifft als auch die Zusammensetzung.“
Dr. Lita M. Proctor
 

So zeigt z.B. eine aktuelle Studie, dass sich die Zusammensetzung der Darmmikroben in Abhängigkeit von verschiedenen Ernährungsformen – entweder mit pflanzlichen oder mit tierischen Produkten – schnell ändert [7]. Aus der Veränderlichkeit der Mikrobiome hofft Proctor, Therapien zu entwickeln, indem ein „nicht optimal funktionierendes Mikrobiom“ verändert wird. Erfolgreiche Therapieversuche gab es mit Fäkaltransplantationen bei Clostridium-difficile-Infektionen Medscape Deutschland berichtete.

„Bei klarer Indikation könnte eine Fäkaltransplantation durchaus sinnvoll sein. Bisher ist meines Kenntnisstandes nach der Nutzen aber nur für die C.-difficile-Infektion belegt“, gibt von Knebel Doeberitz gegenüber Medscape Deutschland zu bedenken: „Aber auch hier sind die klinischen Erfahrungen mit wenigen 100 Patienten noch sehr beschränkt.“

Die Food and Drug Administration (FDA) der USA stufte 2013 Fäkalien zur Transplantation als „Arzneimittel“ ein, mit allen dadurch nötigen Auflagen – mit einer Ausnahme: der Fäkaltransplantation bei C.-difficile-Infektion. Vor kurzem schlugen amerikanische Experten vor, Fäkalien als „Gewebe“ zu definieren, ähnlich wie Knochen, Haut oder Blut, und eine „Stuhlbank“ ähnlich einer Blutbank aufzubauen [8].

Vielfalt korreliert mit metabolischen Markern

Nach Assoziationsstudien können Veränderungen der Darmflora mit verschiedenen Krankheiten in Zusammenhang gebracht werden, so von Knebel Doeberitz und zählte einige auf: z.B. Übergewicht, Diabetes, Arteriosklerose, Kolorektalkarzinom, Morbus Crohn oder Multiple Sklerose.

Vor kurzem ergab eine Analyse des Darmmikrobioms von übergewichtigen und nicht-übergewichtigen Dänen, dass Individuen mit einer geringeren Vielfalt an Darmbakterien eher auch übergewichtig sind und eine Insulinresistenz und Dyslipidämie aufweisen [9]. Übergewichtige Personen mit niedriger Vielfalt nahmen in dieser Studie mehr an Gewicht zu. Nur wenige Bakterienspezies würden genügen, um zwischen niedriger und hoher Vielfalt an Darmbakterien zu unterscheiden, schreibt die Forschergruppe, zu der auch Bork gehört.

Sind möglicherweise Probiotika sinnvoll, sein Darmmikrobiom zu „verbessern“? Bei Schreikindern sollte man sich von Probiotika nicht zu viel erhoffen Medcape Deutschland berichtete. Und auch von Knebel Doeberitz sind wirklich belegte Daten nicht bekannt: „Aber sicherlich wird die weitere Erforschung dieses neuen und für die Medizin hoch interessanten Gebietes weiteren Aufschluss darüber geben.“

Unser Mikrobiom

Wir sind nicht allein – sondern außen und innen besiedelt von Mikroorganismen: Auf unserer Haut, unseren Zähnen, im Nasen-Rachenraum, Genitaltrakt und vor allem im Darm leben unzählige Bakterien, Viren und Protozoen/Einzeller. Derzeit nimmt man an, dass der menschliche Körper 10-mal mehr Zellen von Mikroben (ca. 1014) als humane Zellen (ca. 1013) beherbergt – oder anders ausgedrückt: 90% der Zellen am oder im menschlichen Körper sind nicht menschlich, sondern Mikroben.

Unter Mikrobiom versteht man die Gesamtheit aller Mikroorganismen eines Organismus oder eines Ökosystems, z.B. auch eines Körperbereichs wie des Darms oder der Haut. Zu den Mikroorganismen gehören nicht nur Bakterien, sondern auch Viren und Protozoen/Einzeller. Erst neue Sequenzierungstechnologien, die seit ein paar Jahren verfügbar sind, hatten eine Massenanalyse „unserer winzigen Mitbewohner“ möglich gemacht. Denn Mikroben, die in unserem Darm leben, sind normalerweise nicht einfach zu untersuchen: Weniger als 0,1% seien leicht kultivierbar, so von Knebel Doeberitz. Durch Massensequenzierungen entstünden riesige Datensätze, für die außerdem gewaltige Rechnerleistungen nötig seien

Seither werden gewaltige Forschungsanstrengungen unternommen, das menschliche Mikrobiom zu kartieren und zu untersuchen. Internationale Mikrobiom-Projekte entstanden, so das Human Microbiome Project (HMP) der US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH): In der 1. Phase bis 2012 wurden die Mikroben vieler Körperbereiche charakterisiert, und nun in der 2. Phase bis 2015 werden deren biologische Eigenschaften untersucht und Kohortenstudien durchgeführt, um Zusammenhänge zwischen Mikrobiomen und Krankheiten herauszufinden.

Referenzen

Referenzen

  1. Deutsches Krebsforschungszentrum, Presseworkshop zum Weltkrebstag; 16. Januar 2014, Heidelberg
  2. Jiyoung A, et al: J Natl Cancer Inst. 2013; 105(24):1907-1911
    http://dx.doi.org/10.1093/jnci/djt300
  3. Niwa T, et al: Cancer Res. 2010; 70:1430
    http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-2755
  4. Arumugam M, et al: Nature. 2011; 473:174-180
    http://dx.doi.org/10.1038/nature09944
  5. Schloissnig S, et al: Nature. 2013; 493:45-50
    http://dx.doi.org/10.1038/nature11711
  6. Proctor LM: actionbioscience: “The Human Microbiome: A True Story about You and Trillions of Your Closest (Microscopic) Friends”; September 2013
    http://www.actionbioscience.org/genomics/the_human_microbiome.html
  7. David LA, et al: Nature 2014;505:559-563
    http://dx.doi.org/10.1038/nature12820
  8. Smith MB, et al: Nature 2014;506:290-291
    http://www.nature.com/news/policy-how-to-regulate-faecal-transplants-1.14720
  9. Le Chatelier E, et al: Nature 2013;500:541-546
    http://dx.doi.org/10.1038/nature12506

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Maren Schenk
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

von Knebel Döberitz M: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

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