Melanom-Studie: Länger rezidivfrei mit Sentinel-Lymphknotenbiopsie

Petra Plaum | 19. Februar 2014

Autoren und Interessenkonflikte


Prof. Dr. Claus Garbe

Beim primären kutanen malignen Melanom ab mittlerer Dicke lohnt sich die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB), um Metastasen aufzuspüren und weitere Therapieentscheidungen zu treffen – das ist das Ergebnis der großen, internationalen Studie von Dr. Donald L. Morton und seinem Team. Morton, der in diesem Jahr gestorben ist, war zum Zeitpunkt der Studie am Department of Surgical Oncology des John Wayne Cancer Institute im Saint John’s Health Center, Santa Monica, CA. Er hat die SLNB als diagnostisches Verfahren etabliert.

Prof. Dr. Claus Garbe, Ärztlicher Leiter der Sektion für Dermatoonkologie der Universitäts-Hautklinik Tübingen, lobt im Gespräch mit Medscape Deutschland Größe, Design und Aussagekraft der Studie. „Die Studie zeigt, dass es bei Patienten mit Melanom und Metastasen durch die SLN-Biopsie einen Überlebensvorteil gibt.“ Und Metastasen sind bei Melanomen ab mittlerer Dicke nicht selten – innerhalb der Studienpopulation traf es jeden Fünften [1].

„Die Untersuchungsmethoden in den Nachuntersuchungen zur Studie variierten je nach Klinik und Land und vielleicht wäre mit dem Standard von heute auch in der Beobachtungsgruppe manch eine Metastase früher gefunden worden“, gibt Garbe jedoch zu bedenken. „Bei uns ist in relativ breitem Maßstab die Lymphknotensonographie in der Nachsorge etabliert“, betont er, „damit ist das Erkennen früher Rezidive eher möglich, als es das damals war. Und in den USA z.B. wird noch nicht so viel mit der Sonographie gearbeitet wie bei uns.“

20 Jahre Forschung

Das Team um Morton zog für die Studie Teilnehmer des Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial MSLT-I und dessen Follow-up MSLT-II heran. Für MSLT-I waren zwischen 1994 und 2002 insgesamt 2.001 Patienten rekrutiert worden. Alle hatten lokalisierte kutane Melanome mit einem Clark-Level von III und einer Dicke nach Breslow von 1,00 mm oder mehr – oder mit einem Clark-Level von IV oder V, unabhängig von der Tumordicke nach Breslow.

„Die Studie zeigt,
dass es bei Patienten mit Melanom und Metastasen durch die SLN-Biopsie einen Überlebensvorteil gibt.“
Prof. Dr. Claus Garbe

In der Folgestudie MSLT-II, an der 1.269 Patienten mit mittlerer Melanomdicke (1,2 bis 3,5 mm) beteiligt waren, hatten mehr Teilnehmer in der Biopsiegruppe ohne Rückfall 5 Jahre lang überlebt – 78,3±1,6%, verglichen mit 73,1±2,1% in der Beobachtungsgruppe [2]. Die Biopsiegruppe hatte nach der Exzision des Primärtumors eine SLNB bekommen – und bei positivem Befund eine Lymphadenektomie. Dagegen war die Beobachtungsgruppe nach der Entfernung des Primärtumors lediglich regelmäßig nachuntersucht worden.

In die aktuelle Studie bezogen Morton und sein Team die Teilnehmer der MSLT-II-Studie ein (mittlere Melanomdicke) sowie die Teilnehmer von MSLT-I mit dickeren Melanomen von über 3,5 mm. Dieser Grenzwert weicht zwar von den Definitionen der aktuellen S3-Leitlinien ab – hier sind die Grenzen für Melanome mittlerer Dicke 1,0 mm bis 4,00 mm [3]. An der Kernaussage der Studie, dass Patienten mit Melanomen ab mittlerer Dicke von einer SLNB profitieren, ändere das jedoch nichts, betont Garbe.

Bei allen Teilnehmern der Studie von Morton und Kollegen – an der vor allem Kliniken aus den USA und Australien, aber auch deutsche und andere europäische Zentren beteiligt waren – war wie beschrieben zunächst der Primärtumor weiträumig entfernt worden. Die Wissenschaftler hatten die Patienten mit einem Verhältnis 60:40 der Biopsie- und der Beobachtungsgruppe zugeteilt. Was die Lage des primären Tumors, Clark-Level, Breslow-Dicke, Ulzeration und Patientenalter betraf, glichen sich beide Gruppen.

Die Biopsiegruppe war standardmäßig einer SLNB unterzogen worden, bei positivem Befund folgte die sofortige Lymphadenektomie. Die Beobachtungsgruppe wurde ebenfalls einer Lymphadenektomie unterzogen, falls bei einer Nachuntersuchung eine Lymphknotenmetastase diagnostiziert wurde. Die Nachuntersuchungen – bestehend aus klinischer Untersuchung mit Blutbild, Thoraxröntgenbild und verschiedenen Verfahren wie PET und Ultraschall, die je nach Klinik voneinander abwichen – waren für beide Gruppen 2 Jahre lang vierteljährlich, im 3. Jahr alle 4 Monate, im 4. und 5. Jahr halbjährlich und danach jährlich angesetzt.

Nach Biopsie länger ohne Rezidiv

Die wichtigsten Resultate der Analyse: Die Wahrscheinlichkeit, binnen 10 Jahren an einem Melanom zu sterben, unterschied sich nicht signifikant. 81,4±1,5% der Biopsiegruppe überlebten diesen Zeitraum, ebenso 78,3±2,0% der Beobachtungsgruppe.

„Nicht ohne Grund
ist dieses Verfahren bei uns etabliert,
und es handelt sich um einen Eingriff
mit minimalem Morbiditätsrisiko.“
Prof. Dr. Claus Garbe

Doch in der Biopsiegruppe brach binnen 10 Jahren die Krankheit signifikant seltener erneut aus. Und für jene Teilnehmer mit Primärtumoren mittlerer Dicke und Lymphknotenmetastasen galt sogar, dass nach der biopsiebasierten Behandlung innerhalb 10 Jahren weitaus mehr Patienten frei von Fernmetastasen überlebten und weniger Patienten an einem Melanom starben [1].

Unter Patienten mit Melanomen mittlerer Dicke blieben 71,3% (±1,8%) in der Biopsiegruppe ohne Rückfall innerhalb von 10 Jahren, verglichen mit 64,7% (±2,3%) in der Beobachtungsgruppe. Unter Patienten mit dicken Melanomen waren es 50,7% (±4,0%) in der Biopsiegruppe und 40,5% (±4,7%) in der Beobachtungsgruppe.

Die Autoren sprechen sich dementsprechend für den Einsatz von SLNB bei Patienten mit Melanomen mittlerer oder großer Dicke aus: „Das liefert wichtige prognostische Informationen und identifiziert Patienten mit nodalen Metastasen, die von der sofortigen kompletten Lymphadenektomie profitieren können.“

Schon wenige Krebszellen sind Indiz für spätere Metastase

So sieht es auch Garbe und betont: „Nicht ohne Grund ist dieses Verfahren bei uns etabliert, und es handelt sich um einen Eingriff mit minimalem Morbiditätsrisiko.“ Die Studie bestätige, dass durch die SLNB längere krankheitsfreie Verläufe möglich seien, „was für die Patienten einen deutlichen Vorteil bedeutet“.

Und er fügt hinzu: „Für mich eines der interessantesten Ergebnisse der Studie ist, dass man tatsächlich davon ausgehen kann, dass, selbst wenn nur wenige befallene Zellen im Lymphknoten nachgewiesen werden, es irgendwann zu einer Metastase kommen wird.“

„Für mich eines
der interessantesten Ergebnisse der Studie ist, dass man tatsächlich davon ausgehen kann, dass, selbst wenn nur wenige befallene Zellen im Lymphknoten nachgewiesen werden, es irgendwann zu einer Metastase kommen wird.“
Prof. Dr. Claus Garbe

Morton und sein Team zeigen in der Veröffentlichung, dass es häufig bei den Nachuntersuchungen nur so aussah, als sei ein Studienteilnehmer komplett geheilt. In den ersten Jahren nach der Entfernung des Primärtumors schienen weitaus mehr Patienten in der Beobachtungsgruppe vollständig genesen zu sein, als in der SLNB-Gruppe. Dies ist jedoch darauf zurückzuführen, dass durch die Untersuchungsmethode SLNB bereits einzelne Tumorzellen gefunden werden konnten, die erst später zu Metastasen führten.

Binnen 10 Jahren glichen sich daher die Werte in beiden Gruppen an. So entwickelten sich in dieser Zeit bei 21,9% (SLNB-Gruppe) bzw. 19,5% (Beobachtungsgruppe) der Patienten mit Melanomen mittlerer Dicke Lymphknotenmetastasen. Bei den Patienten mit dicken Melanomen hatten sich die Werte schon nach 6 Jahren angenähert: In der SLNB-Gruppe wurden bei 42% Lymphknotenmetastasen diagnostiziert, in der Beobachtungsgruppe bei 41,4%.

Trotzdem bleibe bei einem Gros der Patienten die SLNB unverzichtbar, um eine Prognose abzugeben. Sogar bei Patienten mit dünnem Melanom sei das bisweilen zu empfehlen – Garbe verweist auf die aktuelle S3-Leitlinie, an der er mitgearbeitet hat. „Etwa fünf Prozent dieser Patienten können davon profitieren. Die neuen Leitlinien empfehlen die SLNB bei dünnen Melanomen z.B. bei Ulzeration, Vorkommen von Mitosen oder jungem Alter von unter 40 Jahren  [3].

Und das Problem von falsch negativen Befunden der SLNB, die auch in Mortons Studie ein Thema waren? Garbe dazu: „Es kommt darauf an, wie die Sentinel-Lymphknotenbiopsie aufgearbeitet wird. Hierzu hat gerade eine Kollegin aus Tübingen ein Verfahren entwickelt, das unkompliziert ist und das das melanomspezifische Antigen schneller sichtbar macht. Schon 1 bis 10 gp100-positive Zellen in einer Million Lymphknotenzellen werden dabei sichtbar und haben, das zeigt diese Arbeit, eine prognostische Relevanz.“ Falsch negative Befunde könnten mit solchen Verfahren bald Seltenheitswert haben.

Referenzen

Referenzen

  1. Morton DL, et al: NEJM (online) 13. Februar 2014
    http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310460?query=featured_home
  2. Morton DL, et al: NEJM 2006;355(13):1307-17
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa060992
  3. AWMF: S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“, Februar 2013
    http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-024l_S3_Melanom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2013-02.pdf

Autoren und Interessenkonflikte

Petra Plaum
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Garbe C: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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