Seltene Netzhauterkrankung: Gute Aussichten für die Gentherapie am Auge

Michael Simm | 10. Februar 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Chirurgen der Universität Oxford haben mit einem gentechnischen Eingriff das Sehvermögen von 6 Patienten verbessert, die an Choroideremie erkrankt sind und deshalb zu erblinden drohten. Mit der Gentherapie, über die die Wissenschaftler mit ihren Kollegen in der Zeitschrift The Lancet berichten, wurden spezifische Erbinformationen in das Auge eingeschleust, die offenbar bereits vorgeschädigte lichtempfindliche Zellen reaktivierten [1].

Der Chefchirurg und Erstautor Prof. Robert MacLaren sagte, er sei hocherfreut und hätte sich kein besseres Ergebnis vorstellen können. Die Behandlung könne womöglich so angepasst werden, dass damit auch häufigere Ursachen der Blindheit behandelt werden könnten, schreiben die Forscher. MacLaren denkt dabei vor allem an die altersbedingte Makuladegeneration, die etwa 300-mal häufiger ist als die Choroideremie.

„Die Arbeit ist auf einem qualitativ sehr hohen Niveau durchgeführt, mit umfangreichen morphologischen und funktionellen Untersuchungen vor und nach der experimentellen Therapie“, lobte gegenüber Medscape Deutschland Prof. Dr. Birgit Lorenz, Direktorin der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde an der Justus-Liebig-Universität Gießen und Leiterin der Sektion Genetik der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft.

Bei der Choroideremie handelt es sich um eine seltene, an das X-Chromosom gekoppelte, rezessive Erbkrankheit, die fast ausschließlich bei Männern auftritt. Ihre Prävalenz wird auf 1:50.000 geschätzt. In Deutschland leben schätzungsweise rund 1.000 Personen mit Chorioideremie. Die Ergebnisse sind für den nichtspezialisierten Augenarzt daher eher von untergeordneter Bedeutung, erläuterte Lorenz gegenüber Medscape Deutschland.

Grundlage für Entwicklung weiterer Gentherapiestrategien

„Für die Behandlungsmethode Gentherapie bei erblichen Netzhautdystrophien stellt die Studie jedoch einen weiteren Durchbruch dar, da hier erst für die zweite derartige Erkrankung erste klinische Ergebnisse vorgestellt werden. Die Ergebnisse der Studie beantworten wichtige technische Fragen zur retinalen Gentherapie und können somit auch als Grundlage für die Entwicklung weiterer Gentherapiestrategien bei Netzhauterkrankungen angesehen werden, die zur Erblindung führen“, so Lorenz.

„Für die Behandlungs-
methode Gentherapie bei erblichen Netzhautdystrophien stellt die Studie … einen weiteren Durchbruch dar.“
Prof. Dr. Birgit Lorenz

Ursache der Choroideremie ist die Deletion eines der zwei Gene, welches das sogenannte Rab Escort Protein-1 (REP-1) kodiert. Das fehlende Eiweiß führt zunächst zum Untergang der hinter der Retina gelegenen Aderhaut (Choroidea), später degenerieren dann die Fotorezeptorzellen der Retina (Stäbchen und Zapfen) selbst. Parallel dazu werden die Patienten bereits in der Kindheit nachtblind. Als Erwachsene leiden sie dann unter einem zunehmenden Gesichtsfeldausfall bis zur Erblindung.

„Die zelluläre Degeneration erfolgt bei dieser Krankheit verhältnismäßig langsam“, erklärte McLaren. „Dadurch gibt es ein ziemlich großes Zeitfenster für Interventionen, bevor der Sehverlust beginnt.“

Für die jetzt veröffentlichte Phase-1/2-Studie hatten Molekularbiologen das REP-1-Gen in ein Adeno-assoziiertes Virus (AAV) verpackt und zusätzliche Steuerelemente davor geschaltet, die die Ablesung des Gens in den transfizierten Zellen kontrollieren sollten. Bei dem Eingriff hatten die Chirurgen die Retina dann mit einem Flüssigkeitspolster teilweise angehoben und anschließend die genmodifizierten Viren dahinter injiziert.

Verbesserung der Sehstärke bei zwei Patienten

Wie die BBC berichtet, war der erste Patient, Jonathan Wyatt, vor 2 Jahren im Alter von 63 behandelt worden, zu einem Zeitpunkt, als er fürchtete, sein restliches Sehvermögen innerhalb kurzer Zeit zu verlieren [2]. Bei Wyatt stabilisierte sich jedoch nicht nur die Sehstärke, sondern sie nahm auch deutlich zu, und zwar um 21 Buchstaben im Sehtest ETDRS.

Wie Folgeuntersuchungen zeigten, verschob sich nicht nur Wyatts Fixpunkt in jene Region, wo die Ärzte die Viren injiziert hatten. Dort war auch im Vergleich zu anderen Gebieten der größte Teil der Retina erhalten geblieben.

Bei einem weiteren Patienten, Wayne Thompson, konnten die Ärzte ebenfalls eine Verbesserung der Sehstärke dokumentieren. Er gab zu Protokoll: „Mein Farbsehen hat sich verbessert. Bäume und Blumen erscheinen viel lebendiger, und ich kann zum ersten Mal, seit mein Sehvermögen mit 17 nachließ, wieder Sterne sehen. "

Diese beiden Patienten waren es auch, die das schlechteste Ausgangssehvermögen hatten, die kleinste verbleibende Restinsel von Netzhaut, und die deshalb die höchste Dosis an genveränderten Viren bekommen hatten.

Während sich bei Thompson die Sehstärke um 11 Buchstaben verbessert hatte, erlebten die restlichen 4 Studienteilnehmer unmittelbar nach den Operationen einen Visusverlust von 1 bis 3 Buchstaben, was als reversible Folge einer Netzhautablösung bei dem Eingriff interpretiert wurde. Am Rande des Gesichtsfeldes wurden bei diesen Patienten mithilfe der Mikroperimetrie bessere Werte als vor der Operation gemessen, und auch die Nachtsicht war bei diesen Patienten verbessert.

Tatsächlich war die Sehstärke bei allen 6 Patienten ein halbes Jahr nach dem Eingriff mindestens so gut wie davor. Weil jeweils nur ein Auge behandelt worden war, konnten die Forscher auch Vergleiche ziehen und zeigen, dass die Lichtempfindlichkeit im behandelten Auge in allen Fällen zugenommen hatte, während sich die Lichtempfindlichkeit im nicht behandelten Auge verminderte.

„Gentherapie am Auge eine Vorreiterstellung“

„Noch bis vor kurzem galt die Retinadegeneration infolge genetischer Mutationen als unheilbar“, erinnern die Kommentatoren Prof. Hendrik P. N. Scholl vom Wilmer Eye Institute der Johns Hopkins Universität in Baltimore und Prof. José A. Sahel vom Institut de la Vision der Sorbonne-Universität in Paris [3]. Wegen seiner vergleichsweise guten Zugänglichkeit und der Möglichkeit detaillierter, nichtinvasiver Kontrollen habe die Gentherapie am Auge eine Vorreiterstellung erlangt.

Schon bei der ersten Gentherapie an der menschlichen Retina im Jahr 2005 habe man die Sicherheit von Adenovirus-Vektoren gezeigt, so Scholl und Sahel [4]. Mehrfach waren in den folgenden Jahren Wirksamkeitsnachweise erbracht worden, bei denen Gentherapien mit AAV das Gen RPE65 ins Visier genommen hatten.

Der jüngste Erfolg, so meinen die Kommentatoren, sei wohl darauf zurückzuführen, dass bereits schwer beeinträchtigte Fotorezeptorzellen gerettet wurden, die zuvor nichts mehr zur Verarbeitung der visuellen Sinneseindrücke beigetragen hatten. Sie warnen deshalb auch, dass trotz der ermutigenden Ergebnisse und angesichts des kurzen Follow-ups noch keine Schlussfolgerungen gezogen werden sollten, ob mit einer REP1-Gentherapie die Degeneration der Fotorezeptoren gestoppt und die Progression der Choroideremie beeinflusst werden kann.

Auch was eine Therapie der altersbezogenen Makuladegeneration angeht, warnt Lorenz vor verfrühten Hoffnungen: „Voraussetzung dafür wäre, dass der genetische Defekt bekannt ist. Dies trifft derzeit noch nicht zu.“

Referenzen

Referenzen

  1. MacLaren RE, et al: Lancet (online) 16. Januar 2014
    http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62117-0
  2. BBC News (online) 15. Januar 2014
    http://www.bbc.co.uk/news/health-25718064
  3. Scholl HP et al: Lancet (online) 16. Januar 2014
    http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60033-7
  4. Chévez-Barrios P, et al: J Clin Oncol. 2005; 23(31):7927-7935
    http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2004.00.1883

Autoren und Interessenkonflikte

Michael Simm
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

MacLaren RE: zusammen mit zwei weiteren Autoren Co-Erfinder zu einer Patentanmeldung der Universität Oxford

During MJ: Direktor der Firma Gene Technology Solutions

Scholl HPN: Berater für Fovea Pharmaceuticals, Trevena, Guidepoint Global und die Gerson Lehrman Group, Mitglied im Data Monitoring Committee der Firmen StemCells und Genzyme, sowie durch sein Institut Empfänger von Forschungsgeldern von QLT

Sahel JA: Berater für Sanofi-Fovea und Genesignal, Gründer und Berater von Pixium Vision und Gensight Biologics und von 6 weiteren Firmen

Lorenz B: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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