Extensiv resistente Tuberkulose: Sehr schlechte Überlebenschancen für Patienten, doch es besteht Hoffnung

Axel Viola | 7. Februar 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Die Erkenntnisse sind niederschmetternd: Niedrige Überlebensraten, intensivere Behandlungsansätze lassen die Kosten explodieren, ohne adäquate Erfolge zu erzielen. Effektive Therapiealternativen stehen faktisch nicht zur Verfügung. Patienten ohne Heilungschancen müssen wegen Platzmangels aus den spezialisierten Kliniken entlassen werden und können in ihrem Umfeld zu weiteren Infektionen führen.

Dies sind die wichtigsten Ergebnisse aus einer Studie zum Langzeitverlauf bei Patienten mit extensiv resistenter Tuberkulose (XDR-TB). Weil über die Langzeitaussichten dieser Patienten wenig bekannt war, hatten südafrikanische und amerikanische Wissenschaftler in einer Studie genau darauf ihren Fokus gelegt [1]. Sie untersuchten dazu Patienten einer südafrikanischen Kohorte, die an einer XDR-TB erkrankt waren.

Inadäquate Therapie führt zu extrem resistenten TB-Erregern

Von 12 Millionen Fällen weltweit im Jahr 2010 waren 5,4% (650.000) der Patienten mit Erregern infiziert, die gegenüber der medikamentösen Standardtherapie multiresistent (MDR-TB) waren. Eine MDR-TB liegt dann vor, wenn der TB-Erreger gegen die beiden effektivsten First-Line-Antituberkulotika Rifampicin und Isoniazid resistent sind.

2010 wiesen von den Patienten mit MDR-TB 5 bis 10% wiederum eine XDR-TB auf. Eine XDR-TB wird diagnostiziert, wenn neben der Resistenz gegen Rifampicin und Isoniazid die TB-Erreger zudem gegenüber Fluorochinolonen (z.B. Ofloxacin, Moxifloxacin) und auch gegenüber den injizierbaren Second-Line-Antituberkulotika wie Capreomycin, Viomycin, Kanamycin oder Amikacin unempfindlich sind. Als mögliche Ursache für die Entwicklung einer XDR-TB gilt vor allem eine inadäquate Therapie der MDR-TB. In einigen Ländern sind bereits 20% der MDR-TB-Fälle extrem resistent.

Auch wenn in Deutschland Tuberkulose-Erkrankungen nicht häufig sind, kann man nicht davon ausgehen, dass der Status so bleibt. Die Globalisierung und die damit verbundene erhöhte Mobilität sind Faktoren, die zu einer erneuten Verbreitung der TB auch hierzulande beitragen können. Denn weltweit gesehen stellt die TB nach wie vor ein erhebliches Gesundheitsrisiko dar.

Bei Patienten mit XDR-TB Therapie kaum wirksam

Forscher um Elize Pietersen, University of Cape Town Lung Institute (Südafrika), und Dr. Elisa Ignatius, Emory University School of Medicine (Atlanta, USA), beobachteten zwischen März 2008 und August 2012 eine Kohorte von 107 Patienten in Südafrika, bei denen eine XDR-TB zwischen August 2002 und Februar 2008 diagnostiziert worden war (durchschnittliche Behandlungsdauer: 22,1 Monate). 44 (41%) der Patienten waren darüber hinaus HIV-positiv. Von 56 Patienten aus der Kohorte wurden Isolate genotypisiert.

„Das exzellente Sicherheitsprofil
und die ausgeprägte Wirksamkeit (von modifiziertem Spectinomycin) gegen sämtliche resistente Tuberkulose-Erreger führen hoffentlich rasch zu klinischen Studien.“
Prof. Dr. Erik C. Böttger

36 dieser Patienten zeigten gegen mindestens 8 Wirkstoffe Resistenzen, wobei die Zunahme der Resistenz mit dem Beijing-Genotyp korrelierte. Alle Patienten der Kohorte waren im Durchschnitt mit 8 Medikamenten behandelt worden, wobei die 3 am häufigsten eingesetzten Wirkstoffe Capreomycin, Paraaminosalicylsäure und Terizidon waren.

Doch die Wirksamkeit der Therapie war sehr begrenzt. Nach 24 Monaten hatten lediglich 17 Patienten (16%) einen zufriedenstellenden Gesundheitsstatus. Diese Patienten galten als geheilt oder hatten einen vollständigen Behandlungszyklus durchlaufen. Mit 49 Patienten (46%) war allerdings nahezu die Hälfte der Patienten mit XDR-TB gestorben. 7 Patienten (7%) der Kohorte hatten die Therapie mindestens einmal für 2 aufeinander folgende Monate unterbrochen und bei 25 Patienten (23%) hatte die Behandlung keine Wirkung gezeigt. Von 9 Patienten gab es zu diesem Zeitpunkt nur unvollständige Informationen.

Nach 5 Jahren waren die Werte noch entmutigender: Nur noch 12 Patienten (11%) hatten einen zufriedenstellenden Gesundheitsstatus, 78 Patienten (73%) der Kohorte waren gestorben. 4 Patienten (4%) hatten die Behandlung mindestens einmal unterbrochen und bei 11 Patienten (10%) hatte die Therapie nicht zum gewünschten Behandlungsergebnis geführt. Zu 2 Patienten konnten keine Angaben gemacht werden, weil der Datensatz unvollständig war.

Viele TB-Patienten müssen trotz Ansteckungsgefahr entlassen werden

45 Patienten der Kohorte waren während des Beobachtungszeitraums aus dem Krankenhaus entlassen worden. Allerdings war nur bei 26 von ihnen eine Sputum-Konversion erreicht worden, bei 19 Patienten war die Therapie fehlgeschlagen und es gab keine weiteren Therapieoptionen. Die durchschnittliche Überlebenszeit dieser Patienten betrug 19,84 Monate ab dem Zeitpunkt der Entlassung aus der Klinik.

Die Studienautoren weisen darauf hin, dass diese Patienten zu einer weiteren Verbreitung – zumindest im nahen sozialen Umfeld – der XDR-TB beitragen könnten. In vielen Ländern mit ähnlichen wirtschaftlichen oder schlechteren Strukturen wie in Südafrika stünden keine ausreichenden Klinikkapazitäten zur Verfügung, um austherapierte, aber nicht geheilte TB-Patienten weiterhin zu versorgen. Wie die Forscher errechneten, verbesserte die Verlängerung der Therapie von 12 auf 24 Monate die Rate für eine Sputum-Konversion nur marginal, die Therapiekosten stiegen dafür drastisch an.

Die Auswirkungen einer zusätzlichen HIV-Erkrankung auf das Langzeit-Outcome waren gering, weil die Aussichten auf einen Therapieerfolg in der gesamten Kohorte schlecht waren. Eine antiretrovirale Behandlung der HIV-positiven Patienten führte zu ähnlichen (schlechten) Überlebensraten wie bei Patienten ohne zusätzliche HIV-Erkrankung. Allerdings starben alle HIV-Patienten ohne antiretrovirale Medikation (9 Patienten) innerhalb von längstens 42 Monaten.

Präventive Therapie floppt

Eine weitere Studie aus Südafrika erbrachte ebenfalls keine positiven Ergebnisse [2]. Forscher aus Südafrika, Großbritannien und den USA überprüften in ihrer Untersuchung, ob ein Massenscreening, gefolgt von einer präventiven medikamentösen Behandlung, dazu geeignet ist, die Übertragungsrate von TB zu reduzieren.

Die Wissenschaftler um Gavin J. Churchyard, University of the Witwatersrand in Johannesburg, Südafrika, boten zu diesem Zweck südafrikanischen Minenarbeitern an, sich auf TB untersuchen zu lassen. Wurde eine aktive TB diagnostiziert, erhielten die betroffenen Patienten die empfohlene Therapie. Den anderen Arbeitern wurde präventiv eine Behandlung mit Isoniazid angeboten. Eine Gruppe, die weder gescreent noch eine präventive Behandlung angeboten wurde, diente als Kontrolle. Wie sich zeigte, reduzierte die Präventivtherapie mit Isoniazid die Inzidenz für TB 12 Monate nach Intervention nicht. Lediglich solange Isoniazid eingenommen wurde, war die Inzidenz signifikant niedriger im Vergleich zu den Minenarbeitern, die nicht prophylaktisch mit dem Medikament versorgt worden waren. Dieser Schutz verlor sich aber rapide, sobald das Medikament abgesetzt worden war.

Neuer Wirkstoff: Im Tiermodell bereits erfolgreich

Positive Nachrichten haben dagegen Wissenschaftler aus der Schweiz und den USA zu vermelden. Ihnen ist es offenbar gelungen, einen neuen Wirkstoff gegen TB zu entwickeln, der auch gegen die hochresistenten Tuberkulose-Erreger einsetzbar ist [3]. Basis ist Spectinomycin, ein Hemmstoff der bakteriellen Proteinsynthese, der allerdings nicht gegen Tuberkulosebakterien wirkt. Die Forscher konnten den Wirkstoff nun so modifizieren, dass er ausschließlich die Ribosomen der TB-Erreger attackiert.

„Die antituberkulöse Wirksamkeit der so entwickelten Substanzklasse der Spectinamide konnte in verschiedensten experimentellen Tiermodellen in vivo nachgewiesen werden“, berichtet Prof. Dr. Erik C. Böttger von der Universität Zürich [4]. Der Mikrobiologe hofft nun auf den nächsten Schritt: „Das exzellente Sicherheitsprofil und die ausgeprägte Wirksamkeit gegen sämtliche resistente Tuberkulose-Erreger führen hoffentlich rasch zu klinischen Studien.“

Referenzen

Referenzen

  1. Pietersen E, et al: Lancet (online) 17. Januar2014
    http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62675-6
  2. Churchyard GJ, et al: NEJM 2014;370:301 – 310
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1214289
  3. Lee RE, et al: Nature Medicine (online) 26. Januar 2014
    http://dx.doi.org/10.1038/nm.3458
  4. Universität Zürich: Pressemitteilung: Neues Medikament gegen resistente Tuberkulose-Bakterien, 27. Januar 2014
    http://idw-online.de/de/news570759

Autoren und Interessenkonflikte

Axel Viola
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Pietersen E, Lee RE, Böttger EC: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Churchyard GJ: Erklärungen zu Interessenkonflikten finden sich in der Originalpublikation.

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