Darmkrebs: IQWiG attestiert Regorafenib nur geringen Zusatznutzen – zu Recht?

Dr. Sylvia Bochum | 5. Februar 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Seit kurzem gibt es eine neue Behandlungsoption für Patienten mit einem metastasierten Kolorektalkarzinom, deren Krankheit unter den etablierten Therapien fortschreitet: Der seit August 2013 zugelassene orale Multikinase-Inhibitor Regorafenib (Stivarga®) bringt in der Letztlinientherapie in Kombination mit Best Supportive Care (BSC) im Vergleich zu BSC alleine einen signifikanten Überlebensvorteil von durchschnittlich 1,4 Monaten [1]. Dennoch hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Regorafenib in einer frühen Nutzenbewertung jetzt nur einen geringen Zusatznutzen zuerkannt [2].



Prof. Dr. Uwe Martens

„Diese Einschätzung ist zum jetzigen Zeitpunkt durchaus nachvollziehbar“, erklärt Prof. Dr. Uwe Martens, Klinikdirektor der Medizinischen Klinik III an den SLK-Kliniken Heilbronn und Leiter des Tumorzentrums Heilbronn-Franken. „Aufgrund der zum Teil beträchtlichen Nebenwirkungen unter Regorafenib ist der lediglich moderate Gewinn an Überlebenszeit aktuell eher zurückhaltend zu bewerten“, so der Onkologe.

Wichtig sei jetzt, innerhalb des Patientenkollektivs Subgruppen zu identifizieren, die von der Regorafenib-Gabe überproportional profitieren und die objektiv auf die Therapie ansprechen. Denn bislang käme es bei den meisten Patienten nur zu einer Krankheitsstabilisierung, so Martens.

Erhebliche Nebenwirkungen

Das IQWiG stufte in seiner Bewertung die Nebenwirkungen von Regorafenib als erheblich ein. Grundlage war die 2013 in The Lancet publizierte Zulassungsstudie CORRECT [1]. In dieser hatten 93% der mit Regorafenib behandelten Patienten Nebenwirkungen, versus 61% in der Kontrollgruppe. Bei den schwerwiegenden Grad 3- und Grad 4-Toxizitäten betrug das Verhältnis 54% vs. 14%.

Am häufigsten traten das Hand-Fuß-Haut-Syndrom sowie Abgeschlagenheit und gastrointestinale Symptome auf. Dennoch fanden die Autoren der Zulassungsstudie hinsichtlich der Lebensqualität zwischen den beiden Patientengruppen keinen signifikanten Unterschied.

„Aufgrund der zum Teil beträchtlichen Nebenwirkungen unter Regorafenib
ist der lediglich moderate Gewinn an Überlebenszeit aktuell eher zurückhaltend zu bewerten.“
Prof. Dr. Uwe Martens

Prof. Dr. Tom Waddell vom Royal Marsden Hospital in London äußerte allerdings bereits damals in einem begleitenden Editorial Zweifel an der Aussagekraft der eingesetzten Methoden, die die Lebensqualität bestimmten [3]. Auch das IQWiG hielt jetzt die Daten zur Lebensqualität – unter anderem wegen einer geringen Rücklaufquote entsprechender Fragebögen – für nicht verwertbar.

Hauttoxizitäten machen Patienten zu schaffen

„Es ist tatsächlich so, dass nicht wenige Patienten das Nebenwirkungsprofil von Regorafenib als sehr belastend empfinden – oftmals sogar als schwerwiegender als bei allen vorangegangenen Chemotherapien“, so Martens. Insbesondere das Hand-Fuß-Syndrom, aber auch die Diarrhöen und die Fatigue beeinträchtigen die Patienten im Alltag erheblich, wobei diese in der Regel auffallend früh (in den ersten beiden Wochen) auftreten.

In diesen Fällen ist auf jeden Fall ein optimales Nebenwirkungsmanagement, oftmals aber auch eine Dosisreduktion oder eine Ausweitung der behandlungsfreien Intervalle notwendig. Insgesamt lag die therapiebedingte Abbruchrate in der Zulassungsstudie bei 8,2% im Vergleich zu 1,2% in der Placebo-Gruppe.

Das IQWiG kam bei seiner frühen Nutzenbewertung jetzt zu dem Schluss, dass für Regorafenib hinsichtlich der Nebenwirkungen Anhaltspunkte für einen erheblichen Schaden vorliegen. Diese stellten den festgestellten Überlebensvorteil aber nicht gänzlich infrage, so dass das Institut Regorafenib unter dem Strich zumindest einen geringen Zusatznutzen zusprach.

Der Haupteffekt des von dem Pharmaunternehmen Bayer entwickelten Multikinase-Inhibitors beruht dabei in erster Linie auf einer Krankheitsstabilisierung (41% der Patienten vs. 14,9% in der Kontrollgruppe; p<0,0001). Komplette Remissionen fanden sich in der Studie keine. Die Wirkung von Regorafenib bestand unabhängig vom RAS-Mutationsstatus des Tumors sowie der Anzahl und Art der Vortherapien.

„Es ist tatsächlich so, dass nicht wenige Patienten das Nebenwirkungsprofil von Regorafenib als sehr belastend empfinden.“
Prof. Dr. Uwe Martens

Hoher Therapiewunsch

Aufgrund der Ergebnisse der Zulassungsstudie wurde Regorafenib im vergangenen Jahr noch vor der Marktzulassung in die Behandlungsrichtlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) für das nicht-resektable metastasierte Kolorektalkarzinom aufgenommen [4]. „Es ist ganz offensichtlich, dass in dieser Situation ein hoher Behandlungsbedarf besteht“, so Martens.

Die kurze Rekrutierungszeit von gerade einmal 10 Monaten für die CORRECT-Studie spiegle das unzweifelhaft wider. Denn Patienten, die unter Standardtherapie einen Progress erfahren, sind trotz ihrer weit fortgeschrittenen Erkrankung oftmals noch in einem relativ guten Allgemeinzustand. Entsprechend ausgeprägt sei bei vielen daher der Wunsch nach weiteren Therapien, so der Onkologe.

Dass Regorafenib diese Versorgungslücke in Zukunft ein Stück weit schließen könne, sei durchaus denkbar. Voraussetzung sei allerdings, dass es gelingt, Patienten-Subgruppen zu identifizieren, die hinsichtlich des Überlebens von dem Multikinase-Inhibitor überproportional profitieren, erklärt Martens. Nur dann könne man auch von einem vertretbaren Kosten-Nutzen-Verhältnis ausgehen.

Den endgültigen Beschluss über das momentane Ausmaß des Zusatznutzens muss in Kürze der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) im Rahmen eines Stellungnahmeverfahrens fällen.

Referenzen

Referenzen

  1. Grothey A, et al: Lancet. 2013; 381(9863):303-312
    http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61900-X
  2. IQWiG-Pressemitteilung: „Regorafenib: Anhaltspunkt für geringen Zusatznutzen”, 2. Januar 1.2014
    https://www.iqwig.de/de/presse/pressemitteilungen.2719.html
  3. Waddell T, et al: Lancet. 2013; 381(9863):273-275
    http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)62006-6
  4. Schmoll HJ, et al: Ann Oncol. 2012; 23(10):2479-2516
    http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mds236

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Sylvia Bochum
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Martens UM: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

Die Studie wurde unterstützt von Bayer HealthCare Pharmaceuticals.

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