Chronische Lymphatische Leukämie: Idelalisib überzeugt in Kombinationstherapie

Dr. Susanne Heinzl | 30. Januar 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Auf die Kombinationstherapie aus Rituximab mit dem neuen Wirkstoff Idelalisib sprechen Patienten mit rezidivierter Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) signifikant besser an, überleben länger progressionsfrei und insgesamt länger als bei Gabe von Rituximab allein. Dies ergab die Phase-3-Studie 116, deren Ergebnisse von Prof. Dr. Richard Furman und seine Kollegen vom Weill Cornell Medical College in New York heute im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert worden sind.

„Mit dem PI3K-Inhibitor Idelalisib zeigt eine weitere zielgerichtete Substanz vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien bei B-Zell-Neoplasien.“
Prof. Dr. Kai Hübel

In Deutschland erkranken jedes Jahr etwa 3 von 100.000 Menschen an CLL, die das häufigste Non-Hodgkin-Lymphom und die häufigste Leukämie-Form insgesamt ist. Meist erkranken ältere Personen. Bei rezidivierter Erkrankung sind die Therapiemöglichkeiten wegen Resistenzentwicklung oder anhaltender toxischer Wirkungen vorhergehender Behandlungen oft begrenzt. In diesen Fällen gilt der CD20-Antikörper Rituximab derzeit als Standardtherapie. Er ist aber nicht für die Monotherapie zugelassen.

Idelalisib vielversprechend in Mono- und Kombi-Therapie

Idelalisib ist ein oral, kleinmolekularer Hemmer der Delta-Isoform der Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kδ). „Mit dem PI3K-Inhibitor Idelalisib zeigt eine weitere zielgerichtete Substanz vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien bei B-Zell-Neoplasien“, kommentiert Prof. Dr. Kai Hübel, Oberarzt mit Schwerpunkt Non-Hodgkin-Lymphom  an der Klinik I für Innere Medizin am Universitätsklinikum Köln die Ergebnisse der Studie.

Hübel wies gegenüber Medscape Deutschland darauf hin, dass neben den aktuellen Publikationen im NEJM auch mehrere Präsentationen auf dem Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) 2013 das vielversprechende Potenzial von Idelalisib belegt hätten. „Bei einem durchaus problematischen Patientenkollektiv – mehrfach vorbehandelten oder komorbiden Patienten – erreicht Idelalisib sowohl in der Monotherapie bei indolenten Lymphomen als auch in der Kombination mit Rituximab bei der CLL eine gute Krankheitskontrolle. Dies gilt auch für Risikopatienten, z.B. mit del 17p oder mit Bulky Disease", so der Kölner Onkologe.

Das Nebenwirkungsprofil erscheine tolerabel und beherrschbar, die orale Verfügbarkeit mache eine ambulante Therapie möglich. „Idelalisib hat sicher das Potenzial, auch in früheren Therapielinien eingesetzt zu werden. Die akzeptablen Toxizitäten machen die Substanz darüber hinaus als Kombinationspartner mit Chemotherapie interessant."

„Idelalisib hat
sicher das Potenzial, auch in früheren Therapielinien eingesetzt zu werden.“
Prof. Dr. Kai Hübel

Wirkprinzip von Idelalisib

Bei der CLL ist die Zahl der Leukozyten in Knochenmark, Blut, Lymphgewebe und anderen Organen deutlich erhöht. Der in ihnen enthaltene Lymphozytenanteil kann bis zu 95% betragen. Meist entwickelt sich die CLL aus lymphatischen Zellen der B-Zellreihe (B-CLL). Der über den B-Zell-Rezeptor aktivierte Signalweg spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der CLL.

Die Signale werden zum Teil durch die Aktivierung der Delta-Isoform der Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kδ) vermittelt. Die Delta-Isoform ist eine von 4 katalytischen Isoformen der PI3K. Sie wird am stärksten in lymphoiden Zellen exprimiert und ist an der Pathogenese der CLL beteiligt. Idelalisib hemmt selektiv die Delta-Isoform.

 Idelalisib überzeugte schon in der Zwischenanalyse

Fuhrman und Kollegen verglichen in ihrer randomisierten, doppelblinden Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Idelalisib in Kombination mit Rituximab versus Rituximab plus Placebo bei 220 Patienten mit rezidivierter CLL und eingeschränkter Nierenfunktion. Die Studie wurde von dem Unternehmen Gilead finanziert.

Die Patienten konnten wegen myelotoxischer Effekte vorangegangener Therapien oder wegen weiterer Begleiterkrankungen nicht mit Zytostatika behandelt werden. Alle Patienten erhielten über 24 Wochen 8 Rituximab-Infusionen. Randomisiert und doppelblind wurden je 110 Patienten zusätzlich mit Idelalisib (150 mg 2-mal täglich) oder Placebo behandelt.

Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren Ansprechraten, Lymphknoten-Ansprechen und Gesamtüberleben. Die Studie wurde nach der ersten vordefinierten Zwischenanalyse abgebrochen, weil die Wirksamkeit von Idelalisib überzeugend nachgewiesen werden konnte.

Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Patienten der Idelalisib-Gruppe im Median 3,8 Monate, die der Placebo-Gruppe im Median 2,9 Monate behandelt worden. 39 Patienten der Idelalisib-Gruppe und 24 Patienten der Placebo-Gruppe waren länger als 6 Monate behandelt worden. In Woche 24 hatte unter Idelalisib 93% der Patienten progressionsfrei überlebt, in der Placebo-Gruppe waren es nur 46% (Hazard-Ratio für Progression oder Tod in der Idelalisib-Gruppe: 0,15, p<0,001).

„Die akzeptablen Toxizitäten
machen die Substanz darüber hinaus als Kombinationspartner mit Chemotherapie interessant.“
Prof. Dr. Kai Hübel

Die Gesamtansprechrate betrug unter Idelalisib 81%, unter Placebo 13% (Odds-Ratio: 29,92; p<0,001). Nach 12 Monaten lebten in der Idelalisib-Gruppe noch 92% der Patienten, in der Placebo-Gruppe waren es 80% (HR: 0,28; p=0,02).

In der Idelalisib-Gruppe kam es bei 40%, in der Placebo-Gruppe bei 35% der Patienten zu schweren Nebenwirkungen. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass bei längerer Studiendauer möglicherweise unter Idelalisib mehr Fälle von schwerer Diarrhö aufgetreten wären, die nach bisheriger Kenntnis erst später im Therapieverlauf in Erscheinung tritt. Als überraschend bezeichneten sie den Befund, dass die infusionsbedingte Toxizität von Rituximab in der Idelalisib-Gruppe geringer war.

Phase-2-Studie bei Non-Hodgkin-Lymphomen

Die gute Wirksamkeit von Idelalisib bei NHL wird durch die gleichzeitig im NEJM publizierten Ergebnisse einer offenen, nicht vergleichenden, ebenfalls von Gilead finanzierten Phase-2-Studie bei 125 Patienten mit indolenten NHL unterstützt. Diese Patienten hatten zuvor im Median 4 Therapien durchlaufen und erhielten 2-mal täglich 150 mg Idelalisib bis zur Progression der Erkrankung, bis zur inakzeptablen Toxizität oder bis zum Tod.

Die Ansprechrate betrug 57%, wobei 7 Patienten (6%) komplett und 50% ein partiell auf die Therapie ansprachen. Die mediane Ansprechdauer lag bei 12,5 Monaten, das progressionsfreie Überleben im Median bei 11 Monaten. Häufigste unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder höher waren Neutropenie (27%), Erhöhung der Alaninaminotransferase-Aktivität (13%), Diarrhö (13%) und Pneumonie (7%).

Referenzen

Referenzen

  1. Furman RR, et al: NEJM (online) 22. Januar 2014
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1315226
  2. Gopal AK, et al: NEJM (online) 22. Januar 2014
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1314583

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Susanne Heinzl
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Furman RR, Gopal AK: Informationen zu Interessenkonflikten finden sich in der Originalpublikation.

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