Multiresistente Tuberkulose: Bald zwei neue Wirkstoffe in der EU zugelassen?

Axel Viola | 16. Januar 2014

Autoren und Interessenkonflikte

Zwei Milliarden Menschen weltweit sind vom Tuberkulose-Bazillus Mycobacterium tuberculosis und artverwandten Keimen infiziert. Bei 10% dieser Personen wird eine Tuberkulose-Erkrankung – vor allem mit Befall der Lunge – ausbrechen, warnte das Berliner Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie Mitte vergangenen Jahres in einer Mitteilung [1]. Deutschland gelte mit nur 5,3 Krankheitsfällen pro 100.000 Einwohner zwar als Niedrigprävalenzland, wie Dr. Ralf Otto-Knapp, ärztlicher Mitarbeiter der Geschäftsstelle des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK), klarstellt. Dennoch kann von Entwarnung auch hierzulande nicht die Rede sein.

Denn seit einigen Jahren, so wird beobachtet, geht die Zahl der Tuberkulose-Krankheitsfälle in Deutschland nicht mehr zurück, wie Otto-Knapp im Gespräch mit Medscape Deutschland berichtet. „Es wurde eine Plateaubildung in den vergangenen Jahren beobachtet. Aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass die Zahlen erstmals wieder steigen könnten“, sagt er.

Diese Entwicklung bestätigt auch Dr. Sabine Rüsch-Gerdes, Leiterin des Nationalen Referenzzentrums (NRZ) für Mykobakterien am Forschungszentrum Borstel: „Tuberkulose-Erkrankungen nehmen in Deutschland erstmals seit 2011 nicht ab, sondern stagnieren. Die neuen Zahlen für 2012 erscheinen zwar erst im März. Aber an den bisherigen Zahlen sieht man schon, dass wir auf der Hut sein müssen.“

Ein wichtiger Grund für diese Entwicklung ist vermutlich die Migration aus anderen Ländern, zum Beispiel aus dem osteuropäischen Raum. Die Patienten aus diesen Regionen sind häufig schwer zu behandeln. „Gerade bei den Osteuropäern findet sich ein hoher Anteil an resistenten Stämmen“, weiß Otto-Knapp. In Osteuropa werde „derzeit ein Anteil von multiresistenten Stämmen um 20 Prozent“ geschätzt.

„Tuberkulose-Erkrankungen nehmen in Deutschland erstmals seit 2011 nicht ab, sondern stagnieren.“
Dr. Sabine Rüsch-Gerdes

„Bei vorbehandelten Patienten“, so warnt Otto-Knapp, „kann dieser Anteil sogar deutlich über 50 Prozent betragen. Das macht die Behandlung schwierig und stellt uns wahrscheinlich die nächsten Jahre vor Probleme.“ Die Hälfte der in Deutschland gestellten Neudiagnosen betreffen Menschen, die nicht in Deutschland geboren sind. Vor allem bei Patienten aus Osteuropa muss daher auf schwer zu behandelnde Resistenzen geachtet werden.

EMA: Zwei neue Wirkstoffe empfohlen

Möglicherweise werden die Behandlungsaussichten aber in der EU schon bald etwas besser. Ende vergangenen Jahres hat die European Medicines Agency (EMA) die Marktzulassung für 2 Wirkstoffe empfohlen, die im Falle eines Therapieversagens bei Multiresistenzen eingesetzt werden können. Bei den beiden Wirkstoffen handelt es sich um Bedaquilin, das unter dem Produktnamen SirturoTM erhältlich sein soll, und um Delamanid (DeltybaTM) [2,3].

„Bedaquilin und Delamanid sind beide Reservemedikamente, die nur bei extensiv resistenter Tuberkulose (XDR-TB) bzw. prä-XDR-Stämmen eingesetzt werden sollten, wenn Alternativen fehlen“, beschreibt Otto-Knapp den Einsatzbereich der neuen Wirkstoffe.

Bedaquilin und Delamanid entfalten ihre Wirkung auf unterschiedliche Art: Bedaquilin, ein Diarylquinolin, stört die Energiegewinnung des Bakteriums, indem es die Protonenpumpe für eine ATP-Synthase des Bakteriums ausschaltet. Das Nitro-Dihydro-Imidazooxazol Delamanid blockiert die Synthese von Mykolsäuren, die ein essenzieller Bestandteil der Wand von Mycobacterium tuberculosis und einiger anderer Bakterien sind.

Ob einer der beiden Wirkstoffe besser wirke, lasse sich zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschätzen, meint Rüsch-Gerdes: „XDR-Patienten müssen über mehrere Jahre behandelt werden. Für die beiden neuen Wirkstoffe hat man noch keine Langzeiterfahrung, ob einer besser ist.“ Deshalb erfolgt die Zulassungsempfehlung der EMA für beide Wirkstoffe auch mit einer Einschränkung. Wegen der noch nicht ausreichenden Datenlage müssen weitere Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit parallel zur Marktzulassung initiiert werden.


Tuberkulose-Behandlung nur mit Kombination von mehreren Medikamenten

Grundsätzlich rät das Robert Koch-Institut (RKI) in seinem Tuberkulose-Ratgeber für die Behandlung von Patienten mit TB nur Arzneimittel in Kombination zu verwenden [4]: „Die Behandlung der Tuberkulose erfolgt ausschließlich mit einer Kombination von Medikamenten. Hierfür gibt es zwei Gründe: Die Tuberkulosebakterien können innerhalb der tuberkulösen Läsionen in biologisch sehr verschiedenen Populationen vorkommen, zu deren optimaler Bekämpfung je nach pH-Wert und Wachstumsgeschwindigkeit verschiedene Antituberkulotika jeweils am besten geeignet sind. Die Medikamente unterscheiden sich in ihren Wirkmechanismen und Wirkorten (Zytosol, Lysosom, etc.), so dass die Erreger auf unterschiedlichen Stufen abgetötet oder in ihrer Vermehrung gestoppt werden.

Der zweite wichtige Grund für eine Kombinationsbehandlung ist die Vermeidung der Selektion oder Entwicklung resistenter Keime, denn bei einer Erkrankung an Tuberkulose sind immer Erreger vorhanden, die natürlicherweise gegen ein bestimmtes Medikament resistent sind und die bei einer inadäquaten Therapie selektioniert würden.

„Für die beiden
neuen Wirkstoffe
hat man noch keine Langzeiterfahrung,
ob einer besser ist.“
Dr. Ralf Otto-Knapp

Zur Behandlung der Tuberkulose stehen die folgenden 5 Standardmedikamente zur Verfügung: Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Ethambutol (EMB), Pyrazinamid (PZA) und Streptomycin (SM). Darüber hinaus gibt es so genannte Zweitrang- oder Reservemedikamente, die bei Resistenzen oder Unverträglichkeiten zum Einsatz kommen. …

Für die erfolgreiche Durchführung einer Standard-Kurzzeittherapie sind entscheidende Voraussetzungen, dass die Medikamente vertragen werden, keine Resistenzen vorliegen und eine gute Patientenmitarbeit besteht. Die Medikamenteneinnahme erfolgt in einer täglichen Einzeldosis, da es aufgrund der langen Generationszeit auf die erreichte Spitzenkonzentration ankommt.

In der Stabilisierungsphase ist – volle Medikamentensensibilität und zuverlässige Tabletteneinnahme durch direkt überwachte Behandlung vorausgesetzt – eine Umstellung auf eine intermittierende Gabe 3-mal pro Woche möglich, wobei dieses Vorgehen in Deutschland nicht empfohlen wird, da eine maximale Therapiesicherheit bei täglicher Medikamenteneinnahme erreicht wird. Bestehen auch nur geringste Zweifel an einer regelmäßigen Medikamenteneinnahme, sollte die Einnahme überwacht erfolgen.“

Rüsch-Gerdes empfiehlt bei Patienten mit Migrationshintergrund immer auch an Tuberkulose zu denken. Sie weist darauf hin, dass Patienten, die aus den Hochinzidenzländern kommen, im Frühjahr eher kein Asthma bzw. keine Allergien oder im Herbst keine COPD haben, sondern eben häufiger eine Tuberkulose haben und daher auf TB untersucht werden sollten.

Referenzen

Referenzen

  1. Pietschmann C: Portrait von Prof. Dr. Dr. h. c. Stefan Kaufmann, Gründungsdirektor des Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie, 24. Juli 2013
    http://www.mpg.de/7473861/stefan_kaufmann
  2. Pressemitteilung der European Medicines Agency (EMA) zu Delamanid, 22. November 2013
    http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/11/WC500155472.pdf
  3. Pressemitteilung der European Medicines Agency (EMA) zu Bedaquilin, 20. Dezember 2013
    http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/12/WC500158699.pdf
  4. Robert Koch-Institut: RKI-Ratgeber für Ärzte: Tuberkulose, Stand 20. Dezember 2013
    http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Tuberkulose.html

Autoren und Interessenkonflikte

Axel Viola
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Otto-Knapp R, Rüsch-Gerdes G: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenskonflikten vor.

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