Auslaufmodell Sulfonylharnstoffe? Diabetologen empfehlen sie „keineswegs vorrangig“

Simone Reisdorf | 21. November 2013

Autoren und Interessenkonflikte


Prof. Dr. Petra-Maria Schumm-Draeger

Berlin – Der Stellenwert von Sulfonylharnstoffen (SH) in der Therapie des Typ-2-Diabetes ist Gegenstand kontroverser Diskussionen, wie zuletzt bei der Ausarbeitung der „Nationalen Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes“ [1]. Aktuell hat sich die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) auf ihrer Herbsttagung in Berlin erneut mit der altgedienten Substanzklasse befasst.

In einem Symposium erläuterte Prof. Dr. Petra-Maria Schumm-Draeger die Rolle von Glibenclamid & Co, und Tagungspräsident Prof. Dr. Klaus-Dieter Palitzsch stellte im Gespräch mit Medscape Deutschland die Position der DDG zu Sulfonylharnstoffen klar [2]. Beide sind Chefärzte der Kliniken für Endokrinologie, Diabetologie, Angiologie (und Innere Medizin) am Städtischen Klinikum München – in Bogenhausen bzw. in Neuperlach.

Wirkung: rasche, aber nicht anhaltende HbA1c-Senkung


Prof. Dr. Klaus-Dieter Palitzsch

„Sulfonylharnstoffe wirken stark und rasch, aber nicht sehr nachhaltig“, betonte Schumm-Draeger und verwies etwa auf die ADOPT-Studie, in der Rosiglitazon und Metformin den HbA1c der Patienten anhaltender senkten als Glyburid [3]. Und auch in einer aktuellen Studie mit Glipizid/Metformin vs Dapagliflozin/Metformin ließ die Effektivität des SH schon im zweiten Behandlungsjahr deutlich nach [4]. „Sulfonylharnstoffe kurbeln die Insulinproduktion im Pankreas an“, erinnert Palitzsch im Gespräch mit Medscape Deutschland. „Aber nach einiger Zeit ist die Kapazität der pankreatischen Betazellen erschöpft.“

Nebenwirkungen: Hypoglykämien, Gewichtszunahme, … 

Auf der anderen Seite der Nutzen-Risiko-Bilanz stehen häufige Hypoglykämien, Gewichtszunahme und kardiovaskuläre Ereignisse unter SH. So zitierte Schumm-Draeger eine Studie, in der 1.172 Patienten entweder Sitagliptin/Metformin oder Glipizid/Metformin erhielten. Innerhalb eines Jahres wurden bei 31 vs 448 Patienten Hypoglykämien <70 mg/dl (3,9 mmol/l) festgestellt (Hazard Ratio: 0,05; p<0,001). Am deutlichsten war der Nachteil des Sulfonylharnstoffes Glipizid bei Patienten mit niedrigem HbA1c oder/und solchen ausgeprägt gewesen, die älter als 65 Jahre waren [5].

In der oben erwähnten Studie mit Glipizid/Metformin vs Dapagliflozin/Metformin wurden Hypoglykämien als ein sekundäres Studienziel erfasst. Sie traten im Verlauf von 12 Monaten bei 40,8% vs 3,5% der Patienten auf. Zudem nahmen die Glipizidpatienten durchschnittlich 1,2 kg zu, die Dapagliflozinpatienten aber 3,2 kg ab.

„Sulfonylharnstoffe wirken stark und rasch, aber nicht sehr nachhaltig.“
Prof. Dr. Petra-Maria Schumm-Draeger

Im Gespräch mit Medscape Deutschland hob Palitzsch das hohe Unterzuckerungsrisiko bei einer Therapie mit SH hervor. Er führte beispielhaft eine Metaanalyse von 27 randomisiert-kontrollierten Studien mit mehr als 11.000 Typ-2-Diabetikern an, für die Metformin allein nicht mehr ausreichte: „Durch Zugabe eines Sulfonylharnstoffs oder Glinids stieg das relative Risiko für eine Hypoglykämie um den Faktor 4,57 bis 7,50 an“, sagte Palitzsch [6]. „Dabei spielt es durchaus eine Rolle, welcher Sulfonylharnstoff eingesetzt wird. Die Wahrscheinlichkeit einer Hypoglykämie ist mit dem älteren Wirkstoff Glibenclamid höher als etwa mit Glimepirid oder Gliclazid.“

Auch in Monotherapie schneiden die SH nicht besser ab: In einer britischen Fallkontrollstudie wurde Metformin mit SH verglichen und eine 2,79-fach erhöhte Inzidenz von Hypoglykämien unter SH festgestellt [7].

… kardiale Ereignisse und Mortalität

„Die Kombination von Metformin und Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid) kann möglicherweise die kardiovaskuläre Mortalität erhöhen.“ Das geben in der Leitlinie nicht nur DDG und DGIM zu bedenken, sondern das räumen auch DEGAM und AkdÄ ein. Warum häufige und schwere Unterzuckerungen oft – wie in der ACCORD-Studie – mit einer gesteigerten Rate an kardialen Ereignissen bis hin zum Myokardinfarkt und Tod einhergehen, ist noch nicht vollständig geklärt.

„Definierte Sulfonylharnstoffe können jedoch zu einer Blockade des ATP-abhängigen Kaliumkanals in Kardiomyozyten und Koronargefäßen führen.“
Prof. Dr. Klaus-Dieter Palitzsch

„Definierte Sulfonylharnstoffe können jedoch zu einer Blockade des ATP-abhängigen Kaliumkanals in Kardiomyozyten und Koronargefäßen führen“, erläutert Palitzsch im Gespräch mit Medscape Deutschland. „Es wäre möglich, dass Myokardinfarkte in Gegenwart von Sulfonylharnstoffen deshalb schwerwiegender verlaufen, weil eine adäquate koronare Vasodilatation durch Sulfonylharnstoffe verhindert wird.“

Weiterhin, so Palitzsch, werden arrhythmogene Effekte sowie die mögliche Konditionierung von Ischämien und im weitesten Sinne Hypoglykämien als Ursache für die schädlichen kardiovaskulären Effekte von Sulfonylharnstoffen diskutiert. „Hier besteht aber sicher noch erheblicher Forschungsbedarf“, betonte er.

Schumm-Draeger nannte auch für diese schweren unerwünschten Ereignisse unter SH beispielhaft Studiendaten. So waren Myokardinfarkt, Schlaganfall, schwere kardiovaskuläre Ereignisse und die Gesamtmortalität sowie ein kombinierter Endpunkt, der auch noch Krebs mit einschloss, unter Sulfonylharnstoffen deutlich häufiger als unter Pioglitazon und Rosiglitazon (jeweils mit Metformin kombiniert) [8]. Noch höher waren die Raten dieser Ereignisse in einer anderen Studie unter einer SH-Monotherapie, vermutlich, weil dann höhere SH-Dosen benötigt werden [9].

Und schließlich bietet auch eine Studie, die auf der diesjährigen europäischen Fachtagung der Diabetologen (EASD) vorgestellt worden war und die verschiedene SH-Monotherapien einzeln betrachtet hatte, keine besseren Resultate: Sowohl Glimepirid als auch Glipizid und erst recht Glibenclamid waren hier im Vergleich zu Metformin mit einer deutlich höheren Gesamtmortalität assoziiert (jeweils p<0,001) [10].

Wer sollte noch Sulfonylharnstoffe bekommen?

„Die DDG empfiehlt die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen aber keineswegs vorrangig.“
Prof. Dr. Klaus-Dieter Palitzsch

„Sulfonylharnstoffe haben Nachteile für Gesundheit, Wohlbefinden, Lebensqualität und Langzeitprognose der Patienten“, so Schumm-Draegers Fazit im Symposium. „Sie können zwar individuell ausreichend sein; trotzdem sollten neuere Präparate wegen ihrer klinisch relevanten Vorteile bevorzugt werden.“

Auch nach Meinung von Palitzsch ist die Gruppe der Patienten, die von SH profitieren, nur klein: „Patienten, die nur diskrete Spätschäden haben, die nur mäßig übergewichtig sind, die unter Sulfonylharnstoffen stabil im HbA1c-Zielbereich bleiben und keine rezidivierenden Hypoglykämien erleiden und die bei einmal täglicher Gabe eines Sulfonylharnstoffs eine gute Compliance zeigen, die bei anderen Therapien womöglich nicht gewährleistet wäre – diese Patienten können durchaus mit den kostengünstigen Sulfonylharnstoffen behandelt werden“, zählte er etliche Vorbedingungen auf.

„Die DDG empfiehlt die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen aber keineswegs vorrangig. Zudem sollten – wenn schon Sulfonylharnstoffe – dann die neueren, weniger hypoglykämiebehafteten Präparate eingesetzt werden.“

Referenzen

Referenzen

  1. Nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes
    http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_therapie
  2. 7. Herbsttagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), 15. bis 16. November 2013, Berlin
    DDG-Symposium „Diabetologie trifft Dieabetestherapie I“ (16.11.2013)
    http://www.herbsttagung-ddg.de
  3. Kahn SE, et al: NEJM 2006;355(23):2427-2443
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa066224  
  4. Nauck MA, et al: Diabetes Care 2011;34:2015-2022
    http://dx.doi.org/10.2337/dc11-0606
  5. Krobot KJ, et al: Curr Med Res Opin. 2012;28:1281-1287
    http://dx.doi.org/10.1185/03007995.2012.703134
  6. Phung OJ, et al: JAMA 2010; 303:1410-1418
    http://dx.doi.org/10.1001/jama.2010.405
  7. Bodmer M, et al: Diabetes Care 2008; 31:2086-2091
    http://dx.doi.org/10.2337/dc08-1171
  8. Morgan CL, et al: J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:4605-4612
    http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012-3034
  9. Jenkins-Jones S, et al: Abstract 201 EASD 2013
    http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/3059
  10. Pantalone KM, et al: Diabetes Obes Metab. 2012;14:803-809
    http://dx.doi.org/10.1111/j.1463-1326.2012.01604.x

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Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Schumm-Draeger PM, Palitzsch K-D: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.

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