Überholter Standard? – Hepatitis C bis zu 90 Prozent auch ohne Interferon heilbar

Axel Viola | 18. November 2013

Autoren und Interessenkonflikte


Prof. Dr. Stefan Zeuzem

Washington – Gute Aussichten für Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion: Sofosbuvir, ein Nukleotid-Polymeraseinhibitor, steht in den USA kurz vor der Zulassung. Wie Prof. Dr. Stefan Zeuzem  im Gespräch mit Medscape Deutschland berichtete, ist Sofosbuvir bei einer Anhörung der amerikanischen Zulassungsbehörden Ende Oktober positiv begutachtet worden. Zeuzem ist stellvertretender Vorstandsvorsitzender der Deutschen Leberstiftung und Direktor der Medizinischen Klinik 1 am Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt.

Man rechne täglich mit der offiziellen Zulassung. „Das Medikament soll noch im Dezember in den Vereinigten Staaten auf den Markt kommen, und wir hoffen, dass die europäischen Zulassungsbehörden nur wenig Verzögerung haben, damit Sofosbuvir in den ersten Monaten 2014 den Patienten auch in Deutschland zur Verfügung steht“, sagte Zeuzem. „Das Medikament ist sicherlich einer der ganz großen Durchbrüche in der Therapie von Patienten mit chronischer Hepatits C, mit einer sehr hohen antiviralen Effektivität, einem sehr günstigen Nebenwirkungsprofil, einem hervorragenden Verträglichkeitsprofil und einer nahezu nicht existenten Resistenzentwicklung“, setzt Zeuzem große Hoffnungen in die neue Therapiealternative.

Alternativen zur Standardtherapie mit Interferon

Bisher basiert die Standardtherapie bei einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV) auf einer Behandlung mit pegyliertem Interferon (IFN)-alpha in Kombination mit dem Nukleosidanalogon Ribavirin. Mit dieser Wirkstoffkombination können in Abhängigkeit des Genotyps Heilungsraten zwischen 40% (Genotyp 1) und bis zu 80% (Genotyp 2 und 3) erreicht werden – bei einer Therapiedauer von 6 bis 12 Monaten.

Neben dem suboptimalen Therapieergebnis und der lang andauernden Behandlungszeit wird der Therapieerfolg einer IFN-basierten Behandlung zudem durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen begrenzt. Für psychisch erkrankte Patienten ist IFN kontraindiziert.

Auf der Tagung „The Liver Meeting 2013“ der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Anfang November in Washington D.C., USA, wurden andere therapeutische Vorgehensweisen im Vergleich zur Standardtherapie bei HCV präsentiert [1]. Ziel ist es, Alternativen zu einer IFN-basierten Therapie zu etablieren. So wurden beispielsweise die Daten aus der Phase-2-Studie LONESTAR, die auch in The Lancet vorab online veröffentlicht wurden, auf der Tagung vorgestellt [2].

„Wir hoffen, dass … Sofosbuvir in den ersten Monaten 2014 den Patienten auch in Deutschland zur Verfügung steht.“
Prof. Dr. Stefan Zeuzem

In LONESTAR wurde eine Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledispavir, einem NS5A-Inhibitor, zur Behandlung von Patienten mit HCV des Genotyps 1 hinsichtlich ihrer Effektivität und Sicherheit überprüft – jeweils mit und ohne zusätzliche Gabe von Ribavirin.

Das NS5A-Protein übernimmt einen wichtigen Part bei der Replikation des HCV. Das Protein interagiert mit allen nicht-strukturellen Proteinen des Virus und ist Teil des Membran-assoziierten Replikationskomplexes. Außerdem interagiert NS5A mit dem humanen Vesikel-assoziierten Membranprotein-assoziierten Protein A (h-VAP-A). Diese Verbindung ist essenziell für die Bildung des Replikationskomplexes des Hepatitis-C-Virus.

Hohe Heilungsraten bereits mit Sofosbuvir und Ribavirin

„Studien zeigen, dass nur mit Sofosbuvir und Ribavirin, wenn lange genug therapiert wird, 70 Prozent der Patienten ohne Interferon geheilt werden können. Aber 70 Prozent ist noch nicht optimal. Wenn Ledipasvir dazugeben wird, werden Heilungsraten erzielt, die deutlich über 90 Prozent liegen. Sie können zudem die Therapiedauer auf acht bis zwölf Wochen verkürzen. Ledipasvir zusammen mit Sofosbuvir erhöht die Heilungsraten weiter zu wirklich nahezu optimalen Ergebnissen“, erklärte Zeuzem die Hintergründe zur Kombinationstherapie.

Genotyp-2-Patienten bräuchten Ledipasvir nicht. „Diese Patienten können wir mit Sofosbuvir und Ribavirin in einer zwölfwöchigen Therapie zu mehr als 90 Prozent heilen. Bei Genotyp-3 können wir ebenfalls nur mit Sofosbuvir und Ribavirin mehr als 90 Prozent der Patienten heilen, die Therapiedauer muss allerdings 24 Wochen betragen“, sagte der Gastroenterologe.

Was untersuchte die LONESTAR-Studie?

In der LONESTAR-Studie wurden 100 Patienten mit HCV-Genotyp 1a und 1b auf 2 Kohorten aufgeteilt. In Kohorte A wurden 60 Patienten, die keine Zirrhose hatten und therapienaiv waren, in 3 Gruppen aufgeteilt: Gruppe 1 erhielt über 8 Wochen eine Kombination aus Sofosbuvir und Ledipasvir. Patienten in Gruppe 2 erhielten zusätzlich Ribavirin. In Gruppe 3 wurde die Therapiedauer auf 12 Wochen verlängert.

„Ledipasvir zusammen mit Sofosbuvir erhöht
die Heilungsraten weiter zu wirklich nahezu optimalen Ergebnissen.“
Prof. Dr. Stefan Zeuzem

Die 40 Patienten der Kohorte B konnten eine Zirrhose haben und waren zuvor schon einmal ohne Erfolg mit einem Protease-Inhibitor behandelt worden. Aufgeteilt wurden die Patienten auf 2 Gruppen: Entweder erhielten die Patienten 12 Wochen lang Sofosbuvir und Ledipasvir (Gruppe 4) oder zusätzlich zur Kombination noch Ribavirin ebenfalls über 12 Wochen (Gruppe 5).

Sofosbuvir und Ledipasvir wurde allen Patienten in einer fixen Dosis (400 mg Sofosbuvir und 90 mg Ledipasvir) einmal täglich verabreicht. Ribavirin erhielten die Studienteilnehmer gewichtsadaptiert: Patienten unter 75 kg 1000 mg, Patienten über 75 kg 1200 mg. Wirksamkeitsendpunkt war die anhaltende virologische Antwort (SVR – sustained virological response) 12 Wochen nach Therapieende.

Kombitherapie steigert nochmals den Therapieerfolg

55 Patienten (88%) der Kohorte A hatten eine HCV des Genotyps 1b, 40 Patienten (80%) hatten einen non-CC-IL28B-Genotyp. In Kohorte B trat der Genotyp 1b bei 34 Patienten (85%) auf. Die Genotyp-Variante non-CC IL28B wurde im Vergleich zu Kohorte A häufiger beobachtet. Hier lag die Quote bei 93% (37 Patienten). 55% der Patienten in Kohorte B hatten eine Zirrhose.

Die Ergebnisse der LONESTAR-Studie im Einzelnen:

Kohorte A
Gruppe 1: 19 von 20 Patienten (95%) erreichten eine SVR nach 12 Wochen.
Gruppe 2: 21 von 21 Patienten (100%) erreichten eine SVR nach 12 Wochen.
Gruppe 3: 18 von 19 Patienten (95%) erreichten eine SVR nach 12 Wochen.

Kohorte B
Gruppe 4: 18 von 19 Patienten (95%) erreichten eine SVR nach 12 Wochen.
Gruppe 5: 21 von 21 Patienten (100%) erreichten eine SVR nach 12 Wochen.

Für alle 97 Patienten mit einer SVR nach 12 Wochen wurde die SVR nach 24 Wochen überprüft. Alle Patienten zeigten auch nach diesem Zeittraum eine anhaltende virologische Antwort. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Studie waren Übelkeit, Anämie und Infektion der oberen Atemwege.

„Zahlreiche Studien bisher, auch die aus dem LONESTAR-Programm, haben klar gezeigt, dass eine interferonfreie Therapie mit verschiedenen Medikamentenkombinationen erfolgreich ist und dass Patienten wirklich mit exzeptionell hohen Heilungsraten rechnen können“, bilanzierte Zeuzem.

Neue Erkenntnisse zur Interferonwirkung

Ob in Zukunft vollständig auf IFN verzichtet wird, bleibt allerdings abzuwarten. Denn Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts haben nach eigener Aussage aufgeklärt, wie Interferon seine protektive Wirkung auf die Leber entfaltet [3]. Im Mittelpunkt sollen spezifische Suppressorzellen und das Gleichgewicht zwischen dem Entzündungsmediator Interleukin-1beta und seinem Inhibitor, dem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten, stehen.

Die Erkenntnisse bieten möglicherweise Ansatzpunkte für eine spezifischere Therapie mit weniger Nebenwirkungen. Diese Forschungsergebnisse wurden vorab online in Hepatology veröffentlicht [4].

Referenzen

Referenzen

  1. 64. Jahreskongress der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The Liver Meeting 2013, 1. bis 5. November 2013, Washington DC, USA.
    http://www.aasld.org/livermeeting/Pages/Liver2013.aspx
  2. Lawitz E, et al: The Lancet (online) 5.11.2013
    http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62121-2
  3. Stöcker S: Pressemitteilung des Paul-Ehrlich-Instituts, 6.11.2013
    http://idw-online.de/de/news560093
  4. Conrad E, et al: Hepatology (online) 6.11.2013
    http://dx.doi.org/10.1002/hep.26915

Autoren und Interessenkonflikte

Axel Viola
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Zeuzem S: Es liegt keine Erklärung zu Interessenkonflikten vor.

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