Gefäßschäden als Preis einer gezähmten Leukämie

Simone Reisdorf | 12. November 2013

Autoren und Interessenkonflikte


PD Dr. Philipp le Coutre

Wien – Eine Chronisch-Myeloische Leukämie (CML) ist zwar heute mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) in der Regel gut behandelbar, sofern sie in den ersten Erkrankungsjahren diagnostiziert wird. Allerdings lassen ernst zu nehmende kardiale Nebenwirkungen aufhorchen und haben bereits zur Einschränkung der Anwendung dieser Substanzklasse geführt. Nicht ohne Grund nahm daher auf dem Europäischen Krebskongress in Wien PD Dr. Philipp le Coutre, Oberarzt an der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie der Charité Berlin, die unerwünschten Wirkungen der TKI auf Herz und Gefäße genauer unter die Lupe [1].

Die TKI zielen auf Signalkaskaden, die für die Entstehung der malignen Blutzellen, aber auch für einige physiologische Vorgänge bedeutsam sind. Das kann zu unterschiedlichen Verträglichkeitsproblemen führen: „Allen TKI gemeinsam ist das häufige Auftreten von Hautsymptomen, Transaminasenanstiegen und Elektrolytverschiebungen“, so der Onkologe. „Und die oft beobachtete Myelosuppression ist Teil des Wirkprinzips und somit kaum vermeidbar.“

Dazu kämen bei Imatinib Ödeme, gastrointestinale Symptome und Myalgien, bei Dasatinib Pleura- und Perikardergüsse sowie ein erhöhtes Blutungsrisiko, zählte le Coutre auf. Unter Bosutinib kommt es häufig zu ausgeprägten Diarrhoen, Übelkeit und Erbrechen. Bei Nilotinib und Ponatinib wurden schließlich nicht nur ein Anstieg der Pankreasenzymwerte, sondern auch eine erhöhte Hypertonie- und Atheroskleroserate beobachtet.  

Cave Ponatinib bei kardialen Vorerkrankungen

Zur kardiovaskulären Verträglichkeit von Ponatinib zitiert le Coutre die PACE-Studie (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) mit 449 Patienten, die in diesem Sommer auf dem amerikanischen Krebskongress ASCO präsentiert wurde [2]. Im Verlauf von 24 Monaten erlitten 11,4% der Probanten „arteriell-thrombotische Ereignisse“. 34 Patienten (7,6%) hatten sogar „ernste arteriell-thrombotische Ereignisse“. Diese waren entweder kardialer Natur (14 Patienten mit Myokardinfarkt, 9 mit Verschlechterung einer KHK bzw. Angina pectoris), oder sie wurden als „zerebrovaskulär oder peripher-arteriell“ klassifiziert (8 Patienten mit Schlaganfall/TIA, 7 mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit, pAVK). Bei einigen Patienten traten mehrere vaskuläre Komplikationen auf.

„Ponatinib wird nicht weiter in der First-Line getestet“, so le Coutre. „Es ist aber für bestimmte Patienten mit fortgeschrittener CML eine geeignete Zweitlinientherapie.“ Am ehesten wird Ponatinib von jüngeren CML-Patienten mit kurzem Krankheitsverlauf und ohne kardiovaskuläre Risiken toleriert, wie Subgruppenanalysen der PACE-Studie zeigten. Für Patienten mit Hypertonie, KHK oder Diabetes ist es weniger geeignet.

Ein weiterer Risikofaktor scheint eine längere Vorbehandlung mit Imatinib oder Nilotinib zu sein. Das Stadium der CML – chronische oder akzelerierte Phase oder Blastenkrise – spielte in der Studie dagegen kaum eine Rolle.

Nilotinib: Auch asymptomatische pAVK ernst nehmen

In einer eigenen Analyse hat le Coutre die CML-Patienten seines Instituts in 5 Gruppen eingeteilt [3]. Er unterschied Patienten, die eine Erstlinientherapie mit Imatinib, eine Erst- oder Zweitlinientherapie mit Nilotinib bekamen, bei denen Nilotinib bereits abgesetzt war oder die bisher weder Nilotinib noch Imatinib hatten.

„Ponatinib wird
nicht weiter in der First-Line getestet. Es ist aber für bestimmte Patienten mit fort-
geschrittener CML eine geeignete Zweitlinientherapie.“
PD Dr. Philipp le Coutre

Bei allen wurde der Knöchel-Arm-Index (ankle-brachial index, ABI) gemessen, denn ein Verhältnis des Blutdrucks an Knöchel und Arm <0,9 ist ein erstes pAVK-Signal. Dabei fielen die Patienten der Gruppen 2 und 3, die gegenwärtig Nilotinib erhielten, durch pathologische Werte auf, jeder Vierte bzw. jeder Dritte von ihnen hatte einen ABI <0,9.

Im Vergleich: Für die Prävalenz der pAVK bei Menschen mittleren Alters von 45 bis 65 Jahren aus der Allgemeinbevölkerung wird ein Wert von maximal 6,7% angegeben. „Dies ist das Alter, in dem die meisten CML-Erkrankungen beginnen“, betont le Coutre. In klinischen Studien mit CML-Patienten, die mit Nilotinib behandelt wurden, war der Anteil derjenigen, die an pAVK erkrankten, sehr variabel.

Allerdings lag die Rate schwerer pAVK schon von vorneherein recht hoch, sie betrug 1,4% bis 12,5%. „Der Anteil der Patienten mit pAVK-Symptomen wie Schmerzen, Verminderung der Gehfähigkeit und Ulcera variiert je nach Begleiterkrankungen“, erklärt er im Gespräch mit Medscape Deutschland. „Wir müssen aber auch die Patienten mit asymptomatischer pAVK im Auge behalten, denn der pathologisch niedrige ABI allein ist schon der Nachweis einer Atherosklerose.“

Die Empfehlung der Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) beinhaltet jährliche ABI-Kontrollen. Patienten mit manifester pAVK sollten kein Nilotinib einnehmen. Le Coutre hat auf Nachfrage von Medscape Deutschland einen ganz ähnlichen Rat: „CML-Patienten, die mit TKI wie Nilotinib, Dasatinib oder Ponatinib behandelt werden, sollten zu Therapiebeginn sowie anschließend einmal jährlich auf kardiovaskuläre Komplikationen untersucht werden, unter anderem mittels ABI.”

Dasatinib und pulmonal-arterielle Hypertonie

Auch der für die primäre Therapie zugelassene TKI Dasatinib ist nicht frei von kardiovaskulären Nebenwirkungen, ergänzt der Berliner Experte. Er präsentierte beim DGHO-Kongress eine Fallserie mit Patienten, die unter Dasatinib eine pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) entwickelt hatten. „In einem französischen Register fanden sich 13 Betroffene“, berichtet er.

„CML-Patienten, die mit TKI wie Nilotinib, Dasatinib oder Ponatinib behandelt werden, sollten zu Therapiebeginn sowie anschließend einmal jährlich auf kardiovaskuläre Komplikationen untersucht werden.“
PD Dr. Philipp le Coutre

Die PAH war bei vielen Patienten reversibel; nach Absetzen von Nilotinib und unter Sildenafil normalisierten sich meist (aber nicht immer) die Druckverhältnisse in Herz und Lungengefäßen.

Es gibt aber auch eine gute Nachricht: Bisher gibt es bei all den nicht-hämatologischen Nebenwirkungen nur sehr wenig Kreuzintoleranz. Wer also unter Imatinib Übelkeit oder Wasserretention, unter Dasatinib, Nilotinib oder Ponatinib kardiovaskuläre Probleme oder unter Bosutinib Magen-Darm-Störungen zu erdulden hatte, wird nach dem Wechsel zu einem anderen TKI höchstwahrscheinlich nicht mehr davon geplagt.

Lediglich die hämatologischen UE wie Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie lassen sich nicht einfach durch TKI-Austausch abschütteln, bedauerte le Coutre.

Referenzen

Referenzen

  1. Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO), 18. bis 22.10.2013, Wien
    le Coutre P: CML-Nebenwirkungsmanagement
    Expertenseminar V725 (21.10.2013)
    www.haematologie-onkologie-2013.at
  2. Khoury HJ, et al: ASCO Annual Meeting, Juni 2013, Abstract 7048
  3. Levato L, et al: 54th ASH Annual Meeting, Dezember 2012, Abstract 1679
    https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper53009.html

Autoren und Interessenkonflikte

Simone Reisdorf
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

le Coutre P: Es liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.

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