Im Sommer 2013 hat die EMA die Indikation für die Anwendung von Ustekinumab (Stelara®) erweitert. Künftig darf damit neben der Plaque-Psoriasis auch die psoriatrische Arthritis behandelt werden – und zwar bei erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die auf eine vorherige Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) nicht ausreichend angesprochen haben. Ustekinumab kann dazu allein oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden [1].
Prof. Dr. Klaus Krüger, der in München im Praxiszentrum St. Bonifatius als Rheumatologe praktiziert und an der Ludwig-Maximilians-Universität lehrt, schätzt auf Nachfrage von Medscape Deutschland die künftige Bedeutung von Ustekinumab für die Behandlung von Patienten mit Psoriasis-Arthritis so ein: „Es gibt im Prinzip drei Gruppen, bei denen der Einsatz von Ustekinumab zu erwägen ist:
- erstens die, bei denen vorrangig die Haut und nicht die Gelenke von der Psoriasis betroffen sind;
- zweitens diejenigen, bei denen TNF-alpha-Inhibitoren bereits eingesetzt wurden, aber nicht das gewünschte Ergebnis gebracht haben.
- Die dritte Gruppe bilden Patienten, bei denen Bedenken gegenüber dem Einsatz von TNF-alpha-Inhibitoren aufgrund des Risikoprofils bestehen, also beispielsweise Patienten, die bereits einmal eine Tuberkulose durchgemacht und damit das Risiko einer schweren Infektionskomplikation haben.“
Indikationserweiterung auf Grundlage von Studiendaten
Die Grundlage für die erweiterte Zulassung von Ustekinumab bildeten zwei multizentrische kontrollierte, randomisierte Studien, PSUMMIT I und PSUMMIT II. In PSUMMIT I wurde Ustekinumab in 2 Dosierungen mit einem Placebo verglichen [2]. Geprüft wurde bei insgesamt 615 Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (definiert als 5 oder mehr geschwollene und empfindliche Gelenke und ein CRP-Spiegel von mindestens 3 mg/l). 206 Patienten wurden mit Placebo, 205 mit 45 mg und 204 mit 90 mg Ustekinumab behandelt.
von Ustekinumab
zu erwägen ist.“
Der primäre Endpunkt war eine Besserung um mindestens 20% anhand der Kriterien des American College of Rheumatology (ACR20). Bei vergleichbaren Nebenwirkungen hatte sich eine Besserung bei deutlich mehr Patienten in den Behandlungsgruppen (rund 40% bzw. rund 50%) als in der Placebogruppe (gut 20%) gezeigt – ein Ergebnis, das auch ein Jahr nach Therapiebeginn Bestand hatte.
In PSUMMIT II wurden auch Patienten einbezogen, die bereits mit einem TNF-alpha-Blocker vorbehandelt waren. Das ACR20-Kriterium erfüllten in dieser Gruppe zwar weniger Patienten, jedoch immer noch mehr als unter Placebo [3]. Beide Studien wurden vom Hersteller von Ustekinumab gesponsert.
Vergleiche mit etablierten Biologika stehen noch aus
Auf die Frage, ob das neu in die Behandlungspalette aufgenommene Biologikum den bereits etablierten Biologika Konkurrenz machen wird, antwortet Krüger: „Da bislang keine direkten Vergleichsstudien, sogenannte Head-to-Head-Studien, zur Wirksamkeit von Ustekinumab und den bereits eingesetzten TNF-alpha-Blockern vorliegen, lässt sich das noch nicht abschätzen.
Auch fehlen bisher langfristige Daten zu möglichen Risiken von Ustekinumab, wie sie sich erst aus der Nachzulassungsbeobachtung ergeben können. Immerhin hat die Substanz in einer Subgruppen-Auswertung aus einer der vorliegenden Studien gezeigt, dass sie auch bei Patienten wirksam ist, die vorher schon TNF-Inhibitoren bekommen haben.“
Ustekinumab passt in bestehende Therapieempfehlungen
Die Europäische Rheumaliga (EULAR) hat 2011 Empfehlungen zur medikamentösen Therapie der psoriatrischen Arthritis herausgegeben [4]. Die Empfehlungen beruhen auf systematischen Auswertungen der Literatur zur Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), Glukokortikoiden, synthetischen und biologischen DMARD. Sie umfassen 5 übergeordnete Prinzipien und 10 spezifische Behandlungsempfehlungen, aus denen sich ein vorgeschlagenes Behandlungsschema mit 4 Phasen ableitet. Ausgangspunkt aller Empfehlungen ist stets die klinische Diagnose einer aktiven Psoriasis-Arthritis.
Stark verkürzt gefasst ist zunächst die Behandlung mit einem NSAR mit oder ohne lokale Glukokortikoidinjektionen (Phase 1) vorgesehen. Stellt sich nach 3 bis 6 Monaten kein ausreichender Erfolg ein, ist Methotrexat das nächste Mittel der Wahl (bei Kontraindikationen werden Leflunomid oder Sulfasalazin empfohlen; Phase 2).
Bleibt auch hier nach weiteren 3 bis 6 Monaten der gewünschte Behandlungserfolg aus, ist die Behandlung mit einem Biologikum angezeigt (Phase 3), bei dessen Versagen steht der Wechsel zu einem weiteren Biologikum an (Phase 4). Bisher standen hierfür die TNF-alpha-Blocker Etanercept, Infliximab und Adalimumab zur Verfügung. Ab jetzt können Patienten, bei denen auch diese Behandlung keine ausreichende Wirkung zeigt oder kontraindiziert ist, alternativ Ustekinumab erhalten.
Wirkmechanismus von Ustekinumab
Bei Ustekinumab handelt es sich nach Herstellerangaben um einen rein humanen monoklonalen IgG-Antikörper, der spezifisch an die gemeinsame p40-Protein-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin 12 und Interleukin 23 bindet und damit deren Bioaktivität hemmt [5]. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit, und ihre anomale Regulierung wurde mit immunvermittelten Krankheiten wie Psoriasis und psoriatrischer Arthritis in Verbindung gebracht. Es wird angenommen, dass die klinische Wirksamkeit von Ustekinumab durch die Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade bedingt ist, die beide wesentlich für die Krankheitsprozesse von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis sind.