Drastische Cholesterinsenkung mit RNA-Interferenz: Eine Alternative zu Statinen?

Nadine Eckert | 29. Oktober 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Um 57% fiel der LDL-Cholesterinspiegel von gesunden Freiwilligen, nachdem diese eine Infusion mit dem RNA-Interferenz-Wirkstoff ALN-PCS erhalten hatten. Darüber berichten Kevin Fitzgerald von der Firma Alnylam Pharmaceuticals und Kollegen in Lancet online.

„Der Wirkstoff hemmt die Synthese des Enzyms PCKS9 und damit die Degradation von LDL-Rezeptoren, deren Aufgabe es ist, LDL-Cholesterin aus dem Plasma zu entfernen“, erklärt Prof. Dr. Gerald Klose, Facharzt für Innere Medizin in Bremen. „Wenn die PCSK9-Hemmer halten, was die ersten Daten versprechen, sind sie eine neue Perspektive in der Behandlung von Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko“, betont Klose, der Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ist, im Gespräch mit Medscape Deutschland.

Aus Genstudien ist bekannt, dass Loss-of-function-Mutationen im PCKS9-Gen zu niedrigen LDL-Cholesterinspiegeln führen und eine stark kardioprotektive Wirkung haben. „Selbst bei Vorhandensein aller anderen kardiovaskulären Risikofaktoren haben diese Mutationsträger ein um 80 Prozent geringeres Risiko für eine koronare Herzkrankheit“, sagt Klose. „Die Hemmung von PCKS9 ist also ein sehr attraktives Behandlungsziel, da sie ein Vorbild in der Natur hat.“

Störende Gene einfach abschalten

„Wenn die PCSK9-Hemmer halten,
was die ersten Daten versprechen, sind sie eine neue Perspektive in der Behandlung von Patienten mit hohem kardio-
vaskulärem Risiko.“
Prof. Dr. Gerald Klose

Die RNA-Interferenz, also die zielgerichtete Abschaltung von Genen durch kurze RNA-Stücke, ist eine neue Methode der PCKS9-Hemmung. Die Hemmung des Enzyms mit Antikörpern wird bereits seit 2 Jahren in Phase-1- und -2-Studien untersucht. Das Ergebnis größerer Studien mit klinischen Endpunkten wird 2018 erwartet.

Fitzgerald und sein Team behandelten für ihre Phase-1-Studie 32 gesunde Freiwillige mit leicht bis moderat erhöhtem Cholesterinspiegel randomisiert mit jeweils einer von 6 verschiedenen Dosen ALN-PCS oder einem Placebo.

Die Infusion von ALN-PCS senkte rasch und dosisabhängig die Plasmakonzentration von PCSK9, wobei höhere Dosen länger andauernde Effekte hatten. Bei den Probanden, die die höchste Dosis ALN-PCS (0,4 mg/kg) bekommen hatten, fiel die PCSK9-Konzentration um bis zu 84%, im Durchschnitt waren es 70%. Das LDL-Cholesterin sank um bis zu 57%, im Durchschnitt um 40%.

Die Autoren berichten, dass ALN-PCS im Allgemeinen gut vertragen worden sei. In beiden Gruppen war es bei ähnlich vielen Probanden zu leichten bis mittelschweren Nebenwirkungen gekommen. Leberfunktion und Entzündungswerte waren nicht klinisch signifikant verändert.

Wirkstoff muss auch ohne Vormedikation verträglich sein

Allerdings: Die Untersuchung wurde mit einer Sicherheitsmedikation durchgeführt. Vor der ALN-PCS-Infusion erhielten die Freiwilligen Dexamethason, H2-Blocker und Paracetamol. „Die Autoren wollten wahrscheinlich sicher gehen, dass es durch das neue Therapieprinzip nicht zu anaphylaktischen Zwischenfällen kommt. Es muss sich also jetzt erst noch bestätigen, dass diese Therapie ohne Vormedikation genauso verträglich ist“, sagt Klose. Auch Fitzgerald und seine Koautoren betonen, dass größere Studien ohne den Einsatz einer Vormedikation der nächste Schritt sein müssen, um die Sicherheit und Verträglichkeit von ALN-PCS zu zeigen.

„Die Hemmung von PCKS9 ist ein sehr attraktives Behand-
lungsziel, da sie ein Vorbild in der Natur hat.“
Prof. Dr. Gerald Klose

In einem Editorial sehen Prof. Dr. John R. Burnett und Prof. Dr. Amanda J. Hooper von der University of Western Australia den Einsatz von PCSK9-Hemmern vor allem bei Patienten mit schwerer oder refraktärer Hypercholesterinämie, die Statine nicht vertragen oder bei denen das LDL-Therapieziel damit nicht erreicht wird. Sie ergänzen: „Da Statine zudem PCSK9 hochregulieren, was ihre Wirksamkeit möglicherweise einschränkt, könnte eine Kombinationsbehandlung mit einem PCSK9-Hemmer den LDL-senkenden Effekt der Statine verstärken.“

Wirksame Prävention auch bei Hochrisikopatienten

PCKS9-Hemmer könnten in der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen, bestätigt Klose. Mit Statinen erreiche man eine relative Risikosenkung um 25 bis 30%. Bei bestimmten Erkrankungskonstellationen, vor allem schweren genetisch bedingten Cholesterinstoffwechselstörungen, reichten Statine zur Zielwerterreichung nicht aus oder sie würden nicht vertragen.

„Es muss sich jetzt erst noch bestätigen, dass diese Therapie ohne Vormedikation genauso verträglich ist.“
Prof. Dr. Gerald Klose

„Wir brauchen also neue Medikamente mit stärkeren Behandlungseffekten und als Alternative bei Statinintoleranz. Denn wir gehen davon aus, dass eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterins zu einer noch wirksameren Prävention kardiovaskulärer Ereignisse führt. „Wenn auch für eine Bewertung des klinischen Nutzens des neuen Behandlungsweges erst noch Kenntnisse zu Wirksamkeit und Verträglichkeit ausreichend langer und häufiger Anwendungen erforderlich sind, ist der hier geführte Nachweis therapeutischer Möglichkeiten durch RNA-Interferenz bahnbrechend“, resümiert Klose.

Referenzen

Referenzen

  1. Fitzgerald K, et al: Lancet (online) 3. Oktober 2013
    http://dx.doi.org/ 10.1016/S0140-6736(13)61914-5

Autoren und Interessenkonflikte

Nadine Eckert
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Fitzgerald K: Mitarbeiter von Alnylam Pharmaceuticals, Aktienanteile der Firma. Die Studie wurde von Alnylam finanziert.

Klose G: Vortragshonorare, Symposiumsunterstützung bzw. Advisory-Board-Tätigkeiten bei Amgen, BMS, Genzyme, MSD, Roche und Sanofi

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