Was ist ein Tumor – und wenn ja, wie viele?

Dr. Erentraud Hömberg | 25. Oktober 2013

Autoren und Interessenkonflikte

 

Prof. Dr. Richard Greil
 

Wien - „Sie können davon ausgehen, dass in einer einzigen Tumorentität Tausende von genetischen Mutationen existieren“, sagte Prof. Dr. Richard Greil, Vorstand der 3. Universitätsklinik für Innere Medizin in Salzburg, auf dem Kongress der deutschen, österreichischen und schweizerischen Krebsgesellschaften in Wien [1]. Die Onkologen bewegte vor allem die Frage, welche Konsequenzen sich aus dieser enormen Heterogenität für Diagnostik und Therapie ergeben.

Seit moderne Sequenziermethoden immer tiefere Einblicke in die Biologie und Genetik von Tumorerkrankungen erlauben, ist die Hoffnung groß, mit personalisierter Therapie diesem Übel der Menschheit zu Leibe zu rücken. Doch die jüngsten Erkenntnisse zur Heterogenität von Tumoren katapultieren die Krebsforschung auf eine neue Ebene der Komplexität.

Die Zellen ein und desselben Tumors haben meist mehr Unterschiede als Gemeinsamkeiten. Je nach ihrem Entstehungsort auf Stammzellebene, ihrer genetischen Prädispositionen und dem sie umgebenden Gewebe entwickeln sich Tumoren bei den Betroffenen sehr unterschiedlich. Kongresspräsident Greil erläuterte, wie dieser Prozess abläuft.

Bei Hirntumoren von Kleinkindern ist die Zahl der Mutationen noch relativ gering. Bei Erwachsenen mit dem gleichen Tumor ist sie bereits mehrfach erhöht, obwohl die Karzinome histologisch nicht voneinander zu unterscheiden sind. Je älter die Patienten sind, umso größer ist die genetische Vielfalt und die Variation von Patient zu Patient. Hier liegt auch der Grund, warum krebskranke Kinder oft sehr viel leichter zu behandeln sind als Erwachsene.

 
„Sie können davon ausgehen, dass in einer einzigen Tumorentität Tausende von genetischen Mutationen existieren.“
Prof. Dr. Richard Greil
 

Doch nicht alle Mutationen spielen die gleiche Rolle im Krebsgeschehen. Je nach Tumorart gibt es innerhalb dieser Vielzahl von genetischen Variationen einige, die als sogenannte Drivermutationen Dominanz über die anderen Krebszellen erlangen. „Bei der akuten Leukämie finden wir z.B. an die zehn Drivermutationen, bei Brustkrebs an die 30 und beim Bronchialkarzinom als sehr komplexe Erkrankung bereits 180 solcher dominanten Veränderungen“, so der Salzburger Onkologe.

Eine Biopsie erklärt noch keinen Tumor

Wie stark das Ausmaß an Diversität in einem einzelnen Tumor sein kann, darüber berichtete auch Prof. Dr. Charles Swanton vom London Research Institute [2]. Swantons Team entnahm für eine Studie Proben aus zahlreichen Regionen von 4 primären Nierenzellkarzinomen sowie den zugehörigen Metastasen, untersuchte sie mit allen Methoden der modernen Genetik und staunte über die gefundenen Unterschiede, die in diesem Ausmaß nicht erwartet wurden: Je nach Stelle, an der die Biopsie erfolgte, wies der Tumor eine völlig unterschiedliche genetische Ausstattung auf [3]. „Diese heterogenen genetischen Veränderungen beeinflussten die Genexpressionsprofile und die Aktivität der Signaltransduktionswege“, erläuterte Swanson.

Eine einzelne Probe, so sein Fazit, sei nicht repräsentativ für den gesamten Tumor und seine assoziierten Metastasen. Für die Entwicklung zielgerichteter Therapien bleibe das nicht ohne Konsequenzen: Alle Versuche, die Behandlung von Krebspatienten durch die Sequenzierung einzelner Biopsien zu personalisieren, würden damit fragwürdig.

„Es ist schön zu glauben, dass ein Tumor tatsächlich der Tumor des Herrn Meier oder der Frau Müller ist. Aber in Wirklichkeit leiden die Frau Müller und der Herr Meier gleichzeitig an sehr, sehr vielen unterschiedlichen Subtumoren“, brachte Richard Greil das Problem auf den Punkt. Allerdings gäbe es übergeordnete Mechanismen, die erklären, warum an verschiedenen Orten, in verschiedenen Umgebungen unterschiedliche Mutationen und unterschiedliches biologischen Verhalten auftreten.

 
„Wir wissen nicht,
mit welcher Geschwindigkeit
sich unter dem Selektionsdruck zielgerichteter Therapien Resistenzen bilden.“
Prof. Dr. Richard Greil
 

Greil illustrierte dies an einem Beispiel: Im Experiment einer europäischen Arbeitsgruppe entnahmen die Forscher Gewebe aus einem menschlichen Rektumkarzinom und aus dessen Lebermetastase. Beide Tumoren wiesen ein völlig unterschiedliches Genexpressionsprofil auf. Nun spritzten sie lebende Zellen aus der Tochtergeschwulst in eine Nacktmaus – und siehe da – das Karzinom in der Maus entwickelte sich komplett identisch zum Primärtumor.

Die Erklärung ist einfach: Im Nagetier sind viele Zytokine, die in der Leber des Menschen vorhanden sind, nicht wirksam. Daher rekonstruiert sich der Tumor im simplen Mausmodell wieder in der gleichen Weise, wie er ursprünglich im Rektum vorhanden war. „Das zeigt“, so die Schlussfolgerung von Greil, „dass die Umgebungen, in denen die Tumorzellen Eingang finden, einen ganz unterschiedlichen Einfluss auf die Entwicklung des Tumors ausüben“.

Treffen zielgerichtete Therapien wirklich ihr Ziel?

Was bedeuten die neuen Erkenntnisse für die Entwicklung von Medikamenten und die Behandlung von Krebspatienten? „Wenn wir mit einer zielgerichteten Therapie sehr selektiv Tumorzellen mit einer bestimmten Mutation schädigen wollen, heißt das, dass keine anderen Mutationen im Tumor vorhanden sein dürfen, die die Dominanz im Tumorgeschehen übernehmen könnten“, sagte Greil. „Wir wissen nicht, mit welcher Geschwindigkeit sich unter dem Selektionsdruck zielgerichteter Therapien Resistenzen bilden. Wir wissen es nicht für die primären Tumorzellen und schon gar nicht für die Mutationen, die wir gar nicht kennen, weil sie im Biopsiematerial nicht enthalten sind“.  

 
„Es gibt zunehmend Überlegungen, Tumorerkrankungen als eigenes Organ zu verstehen, … das mit allen anderen Organen in Kommunikation
steht und das darwinistischen Prinzipien folgt.“
Prof. Dr. Richard Greil
 

Der österreichische Mediziner gab einen kurzen Ausblick auf die Herausforderungen, denen sich die Wissenschaft in Zukunft stellen muss: „Wir kommen in eine neue Ära der Molekularmedizin. Wir müssen nicht mehr nur eine Mutation feststellen, sondern sehr viele. Wir müssen ein umfassendes Bild über die genetische Vielfalt von Tumoren gewinnen und darüber, was diese Vielfalt steuert. Wir brauchen völlig neue Studiendesigns und sehr viel sensitivere Tools. Wie können wir z.B. das Kommen und Gehen von Klonen in einem Tumor feststellen? Wie wissen wir, ob eine zielgerichtete Therapie noch wirkt, wenn vielleicht schon längst andere Mutationen dominant geworden sind?“

Neuer Schlüssel zum Verständnis: Der Tumor als eigenes Organ?

Greil forderte eine massive Verbesserung der nuklearmedizinischen Techniken um festzustellen, welche Subpopulationen eines Tumors auf die Therapie ansprechen und welche nicht. Gerade für die Austestung der vielen neuen Medikamente – im Moment sind es in der Onkologie 909 Wirkstoffe, die im Prüfverfahren stehen – sei es immer wichtiger, früh zu wissen, welche Tumoren unter welchen Bedingungen bei welchen Patienten sensitiv seien. Dazu benötige man nicht nur moderne Techniken, sondern auch neue Modelle über die Krankheit Krebs.

Es sind Epidemiologen und Mathematiker mit ihrem systemtheoretischen Denken, die nun neuen Input für die Onkologie liefern: „Es gibt zunehmend Überlegungen, Tumorerkrankungen als eigenes Organ zu verstehen, ein Organ, das über den ganzen Körper verteilt ist, das mit allen anderen Organen in Kommunikation steht und das darwinistischen Prinzipien folgt.“

Referenzen

Referenzen

  1. Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO, OeGHO, SGHSSH), 18. bis 22.10.2013, Wien
    Pressekonferenz (19.10.2013)
    http://www.haematologie-onkologie-2013.at/haupt/gruswort/
  2. Jahrestagung von DGHO, OeGHO, SGHSSH
    Plenarsitzung: Klonale Heterogenität, Swanson C: Räumliche Tumorheterogenität in soliden Tumoren – Konsequenzen für die Behandlung (22.10.2013)
  3. Swanton C, et al: N Engl J Med 2012; 366(10):883-892
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1113205

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Erentraud Hömberg
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Greil R: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

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