Psoriasis-Arznei schützt Betazellen bei Typ-1-Diabetes

Michael Simm | 21. Oktober 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Das Konzept, die Autoimmunerkrankung Typ-1-Diabetes mit Immunsuppressiva zu behandeln, könnte durch eine aktuelle Studie mit dem gentechnisch hergestellten Fusionsmolekül Alefacept neuen Auftrieb erhalten. Wie die Zeitschrift Lancet Diabetes & Endocrinology meldet, stabilisierte das ursprünglich gegen Schuppenflechte entwickelte Präparat die Insulin-Sekretion bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen – ein Hinweis auf eine verlangsamte Betazelldestruktion [1].

Studien mit Immunsuppressiva zur Behandlung des Typ-1-Diabetes hatte es bereits in den 1980er- und 1990er-Jahren gegeben. Sie wurden aber nicht fortgeführt, weil die Risiken einer langfristigen Therapie – etwa mit Cyclosporin – den erhofften Nutzen überstiegen. Mit der Verfügbarkeit neuer, spezifischerer Immunsuppressiva haben verschiedene Arbeitsgruppen nun einen neuen Anlauf genommen.

Prof. Dr. Mark Rigby von der Indiana University und seine Kollegen wählten Alefacept, ein gentechnisch hergestelltes Fusionsmolekül, welches besonders jene Effektor-T-Gedächtniszellen angreift, die beim Typ-1-Diabetes die Betazellen der Bauchspeicheldrüse schädigen.

„Die Gedächtnis-T-Zellen ins Visier zu nehmen, könnte eine nützliche Strategie gegen Typ-1-Diabetes sein, jedoch ist eine längere Beobachtung nötig.“
Prof. Dr. Mark Rigby

Die 49 Teilnehmer der Phase-2-Studie waren zwischen 12 und 34 Jahre alt. Im Verhältnis 2:1 erhielten sie nach dem Zufallsprinzip 12 Mal eine Injektion wöchentlich mit Alefacept oder eine Placeboinjektion. Nach einem Jahr fand sich beim primären Endpunkt – dem C-Peptid-Wert 2 Stunden nach einer Mahlzeit als Maß für die verbliebene Insulinsekretion – zwar ein Trend zugunsten von Alefacept, doch war der Unterschied nicht signifikant.

Insulinverbrauch nahm ein Jahr lang nicht zu

Messungen 4 Stunden nach der Mahlzeit erbrachten dagegen einen signifikanten Vorteil für Alefacept. Weitere sekundäre Endwerte, bei denen Alefacept signifikant besser abschnitt, waren der Insulinverbrauch (0,36 vs 0,48 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht), sowie die Häufigkeit von Hypoglykämien (10,9 vs 17,3 pro Jahr). Die Tatsache, dass der Insulinverbrauch unter Alefacept ein Jahr lang nicht signifikant zunahm, legt nahe, dass diese Substanz den Untergang der Betazellen zumindest verlangsamen kann.

Ein Blick auf die T-Zellen zeigte, dass zwar mit dem Immunsuppressivum die Effektor-T-Gedächtniszellen und in geringerem Maße auch die bei der Krankheit ebenfalls involvierten zentralen T-Gedächtniszellen reduziert wurden, dass aber Anzahl der protektiven regulatorischen T-Zellen unverändert blieb.

Laut Rigby ist Alefacept das erste biologische Medikament, das mit Blick auf eine zielgerichtete Therapie eines neu aufgetretenen Typ-1-Diabetes erprobt wurde. Es sei in der Lage, jene Zellen in signifikantem Ausmaß zu depletieren, die das Pankreas angreifen. Gleichzeitig lasse Alefacept jene Zellen unbehelligt, die für die Funktion der Bauchspeicheldrüse wichtig sind.

Zwar habe man den primären Endpunkt verfehlt. Dass mehrere sekundäre Endpunkte erreicht wurden, spreche aber dafür, dass Alefacept die Funktion der Betazellen im Pankreas während des ersten Jahres nach der Diagnose bewahren könne. „Die Gedächtnis-T-Zellen ins Visier zu nehmen, könnte eine nützliche Strategie gegen Typ-1-Diabetes sein, jedoch ist eine längere Beobachtung nötig, um diese vorläufigen Hinweise auf eine Wirksamkeit, die wir nach 12 Monaten in dieser Studie beobachtet haben, zu bestätigen“, so Rigby.

Marktrücknahme zur Unzeit?

Dass der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, könnte auch damit zu tun haben, dass statt der ursprünglich geplanten 66 nur 49 Patienten an der Studie teilnehmen konnten, weil der Hersteller von Alefacept – die Astellas Pharma US, Inc. – das Medikament im Dezember 2011 vom Markt zurückgezogen hat.

„Die Progression der Betazellen-Zerstörung aufzuhalten, bleibt daher das ultimative Ziel beim Manage-
ment dieser Krankheit.“
Prof. Kevan C. Herold

In einem Patientenbrief betonte die Firma, dies geschehe freiwillig, es gäbe keine spezifischen Probleme mit der Sicherheit der Arznei und die Maßnahme habe nichts mit einer Unterbrechung des Nachschubs zu tun. Naheliegend ist aber die Vermutung, dass Alefacept als intramuskulär zu injizierendes Präparat mit anderen Medikamenten in der ursprünglichen Indikation Psoriasis nicht konkurrenzfähig war.

In einem Kommentar zur Studie, der im gleichen Fachmagazin erschienen ist, erinnert Prof. Kevan C. Herold, Professor für Immunbiologie und Medizin an der Yale Universität, daran, dass auch die fortschrittlichsten Insulin-Ersatztherapien die Leistungen der natürlichen Betazellen des Pankreas nicht ersetzen können [2]. Schon der teilweise Erhalt dieser Zellen verbessert nachweislich die Glukose-Kontrolle und reduziert die Rate schwerer Hypoglykämien. „Die Progression der Betazellen-Zerstörung aufzuhalten, bleibt daher das ultimative Ziel beim Management dieser Krankheit“, so Herold.

Die Mitglieder des Immune Tolerance Network, welche die aktuelle Studie durchgeführt haben, sehen dies genau so. Ihr erklärtes Ziel ist es, bei Patienten mit Typ-1-Diabetes eine Immuntoleranz hervorzurufen, indem spezifische Populationen von Immunzellen eliminiert oder unterdrückt werden. Das Fusionsmolekül Alefacept wirkt auf diese Weise, indem es an den Oberflächenrezeptor CD2 bindet, wodurch T-Zellen eliminiert werden, die diesen Rezeptor exprimieren – vor allem die Effektor-Gedächtnis-T-Zellen.

Der lange Atem für Typ-1-Diabetes-Medikamente fehlt

Die gleiche Strategie hatte Herold mit seinen Mitarbeitern zuvor schon in anderen Studien erprobt. Die Forscher nutzten dafür Immunmodulatoren, die gegen das Oberflächenmolekül CD3 gerichtet waren, das von bestimmten T-Zell-Populationen exprimiert wird, oder gegen das Oberflächenmolekül CD20, welches sich auf einem Teil der B-Zellen findet. In beiden Fällen war es gelungen, die Funktion der Betazellen zumindest teilweise zu schützen, ohne dass man jedoch alle T-Zellen mit Diabetes-spezifischen Antigenen ausschalten konnte [3, 4].

Herold glaubt, dass zusätzlich zu den immunologischen Strategien Arzneimittel gebraucht werden, welche die Funktion der verbleibenden Betazellen verstärken können und nennt als Beispiel die GLP-1 Rezeptoragonisten, die sich in präklinischen Studien zusammen mit Immunmodulatoren als wirksam erwiesen hätten.

„Es ist wichtig, diese kleinen Erfolge zu betonen, … denn sie werden bedeutsamer, wenn man sie mit-
einander kombiniert.“
Prof. Kevan C. Herold

Was die Immuntherapien des Typ-1-Diabetes angeht, so könnte man dank der neuen Studien zu Mechanismus-basierten Strategien kommen. Diese würden, statt Immunzellen unspezifisch zu eliminieren, die Balance wiederherstellen zwischen Zellen, die gegen Pathogene schützen, und jenen, die die Selbsttoleranz aufrecht erhalten. „Es ist wichtig, diese kleinen Erfolge zu betonen, … denn sie werden bedeutsamer, wenn man sie miteinander kombiniert“, so Herold.

Dass Pharmafirmen bei der aktuellen und anderen Studien sich zurückziehen, bevor die Endresultate bekannt sind, sei „enttäuschend – besonders während wir uns dem ultimativen Ziel nähern: den Typ-1-Diabetes zu verhindern, zu stoppen und sogar umzukehren.“

Referenzen

Referenzen

  1. Rigby MR, et al: Lancet Diabetes & Endocrinology (online) 23. September 2013
    http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70111-6
  2. Herold KC, et al: Lancet Diabetes & Endocrinology (online) 23. September 2013
    http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70123-2
  3. Herold KC, et al: Diabetes (online) 8. Juli 2013
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23835333
  4. Herold KC, et al: J Immunol. 2011; 187(4):1998-2005
    http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1100539

Autoren und Interessenkonflikte

Michael Simm
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Rigby M, Herold KC: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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