HDL-Erhöhung bei Typ-2-Diabetes: „Die CETP-Inhibition lebt!“

Simone Reisdorf | 18. Oktober 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Barcelona – Schlagzeilen haben CETP-Inhibitoren, mit denen das HDL-Cholesterin gesteigert werden soll, bisher vor allem durch fehlgeschlagene Studien gemacht. Dalcetrapib von Roche und Torcetrapib von Pfizer sind bekannte Beispiele, bei denen große Phase-3-Studien gescheitert sind. Aber trotzdem: „Die CETP-Inhibition lebt!“, ist Prof. Dr. Henry N. Ginsberg, Direktor des Irving-Instituts am Columbia University Medical Center in New York, überzeugt. Auf dem Kongress der European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Barcelona stellte Ginsberg einige neue Studien vor, die seinen Optimismus begründen.

„In der Höchstdosis erreichte man mit Evacetrapib eine LDL-Senkung um 36 Prozent und eine HDL-Steigerung um 129 Prozent.“
Prof. Dr. Henry N. Ginsberg

Die therapeutische Erhöhung des HDL-Spiegels ist für Typ-2-Diabetiker besonders wichtig. Denn wie Prof. Dr. John M. Chapman vom National Institute for Health and Medical Research (INSERM) in Paris erläuterte, sind bei ihnen Menge und Qualität des HDL-Cholesterins verändert: Im Zustand der Insulinresistenz bilden Menschen vermehrt small, dense HDL, das über die Nieren ausgeschieden wird. Und das verbleibende HDL-Cholesterin erfüllt bei Diabetikern seine Funktionen nur unvollkommen, z.B. hinsichtlich Cholesterinaufnahme, antiinflammatorischer und antioxidativer Aktivität sowie Vasodilatation. Diese ungünstigen Effekte werden durch eine überschießende CETP-Aktivität bei Diabetikern maßgeblich gefördert, eine CETP-Blockade ist also gerade bei ihnen wünschenswert.

Zwei von vier CETP-Inhibitoren sind noch am Start

Nach dem Ausscheiden von Dalcetrapib, das keine ausreichende Wirkung gezeigt hatte, und Torcetrapib, das mit Hypertonie und einer gesteigerten kardiovaskulären Mortalität verbunden war, verbleiben noch 2 in jüngster Zeit entwickelte CETP-Inhibitoren: Aktuelle Studiendaten zu Anacetrapib und Evacetrapib zeigen für beide Wirkstoffe eine viel stärkere HDL-Erhöhung als unter Dalcetrapib, dazu auch eine deutliche, etwa 30-40%ige LDL-Senkung sowie – bisher – eine gute Verträglichkeit.

Ginsberg präsentierte eine große Phase-2-Studie mit je 40 Patienten in 4 Studienarmen zu Evacetrapib: Der Wirkstoff wurde in den sehr unterschiedlichen Dosen 30 mg/d, 100 mg/d und 500 mg/d gegen Placebo getestet. „In der Höchstdosis erreichte man mit Evacetrapib eine LDL-Senkung um 36 Prozent und eine HDL-Steigerung um 129 Prozent“, berichtete er [1].

Zu Anacetrapib zitierte er die Ergebnisse der DEFINE (Determining the EFficacy and Tolerability of CETP INhibition with AnacEtrapib)-Studie: Je 750 Patienten wurden auf 100 mg Anacetrapib oder auf Placebo randomisiert. Nach 24 Wochen wurde die Wirksamkeit überprüft und nach einem weiteren Jahr die Therapiesicherheit. Während das HDL-Cholesterin unter Anacetrapib um 138% erhöht wurde, sank das LDL-Cholesterin um 40%. In den gesamten 76 Wochen gab es keine Sicherheitssignale hinsichtlich Blutdruck, Aldosteron- oder Elektrolytspiegeln. So lagen der durchschnittliche systolische und der durchschnittliche diastolische Blutdruck der aktiv behandelten Patienten durchweg auf dem Niveau der Placebogruppe [2].

Woher kommt die LDL-Senkung?

„Es gab mehr LDL-Rezeptoren und/oder die Affinität von LDL an den Rezeptor war in Anwesenheit von Anacetrapib stärker.“
Prof. Dr. Henry N. Ginsberg

Ginsberg ist der Frage nachgegangen, wie bei einer auf HDL ausgerichteten Substanz die LDL-Wirkung erklärbar ist: Er führte selbst eine Studie durch, deren Teilnehmer zuerst einen Monat lang 20 mg Atorvastatin (n=29) oder Placebo (n=10) und anschließend 2 Monate lang zusätzlich noch 100 mg Anacetrapib bekamen. Erwartungsgemäß stieg der HDL-Wert deutlich an – um etwa 110% bei den Patienten mit Atorvastatin und um 120% bei den Patienten ohne begleitende Statinbehandlung. Der LDL-Wert sank um 37% bzw. 34%: „Für den LDL-senkenden Effekt war offenbar eine Steigerung der Clearancerate der LDL-Fraktion verantwortlich“, so Ginsberg: „Es gab mehr LDL-Rezeptoren und/oder die Affinität von LDL an den Rezeptor war in Anwesenheit von Anacetrapib stärker.“

Die Daten der großen Phase-3-Endpunktstudien zum klinischen Nutzen von Anacetrapib (REVEAL: Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification) und Evacetrapib (ACCELERATE: Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition With Evacetrapib in Patients at a High-Risk for Vascular Outcomes) werden allerdings erst Anfang 2017 bzw. 2016 erwartet.

Laut Chapman hat sich gezeigt, dass eine wirksame CETP-Inhibition die Insulinresistenz verringern kann und dass HDL die Insulinproduktion in den Betazellen moduliert. Haben die Studien Erfolg, so ließe sich demnach bei Diabetikern nicht nur eine verbesserte Lipid-, sondern auch eine verbesserte Glukosekontrolle erwarten.

Referenzen

Referenzen

  1. Nicholls SJ et al, JAMA 2011;306:2099-2109 http://dx.doi.org/10.1001/jama.2011.1649
  2. Cannon CP et al, N Engl J Med 2010;363:2406-2415
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1009744
  3. 49th EASD Annual Meeting in Barcelona, Spanien, 23.-27. September 2013,
    Symposium „Lipid-lowering in diabetes: current controversies?“ (26.09.2013)
    http://www.easdvirtualmeeting.org/contentsessions/251

Autoren und Interessenkonflikte

Simone Reisdorf
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Ginsberg H: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

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