OPTiM-Studie: Mit modifizierten Herpesviren Melanome behandeln

Dr. Susanne Heinzl | 8. Oktober 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Amsterdam – Erstmals liegen Ergebnisse zu einer onkolytisch wirkenden Immuntherapie beim Melanom aus einer Phase-3-Studie vor. In der OPTiM-Studie konnte Talimogen Laherparepvec bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom das dauerhafte Ansprechen und die Ansprechrate im Vergleich zu GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor) signifikant verbessern. Die Daten zum primären Endpunkt waren bereits auf der Tagung der ASCO (American Society of Clinical Oncology) Ende Mai 2013 in Chicago präsentiert worden [1], die Ergebnisse zu den sekundären Endpunkten sind aktuell auf dem europäischen Krebskongress von Dr. Howard L. Kaufman vom Rush University Medical Center in Chicago und Kollegen als Poster vorgestellt worden [2].

In Talimogen Laherparepvec (T-VEC) wurden Herpes-simplex-Viren Typ 1 (HSV-1) so modifiziert, dass sie sich nur noch selektiv in Tumorzellen replizieren und die Tumorzellen lokal zerstören. Als Folge der lokalen Freisetzung von Tumorantigenen und der Produktion von humanem GM-CSF wird zusätzlich eine systemische Immunantwort gegen den Tumor ausgelöst.  

Studie OPTiM: Dauerhafte Ansprechrate über sechs Monate

Die Phase-3-Studie OPTiM hat Wirksamkeit und Verträglichkeit von T-VEC und GM-CSF verglichen. In die Studie wurden 436 Patienten mit nicht-resezierbarem Melanom im Stadium IIIB, IIIC oder IV aufgenommen und 2:1 randomisiert mit Talimogen Laherparepvec intraläsional alle 2 Wochen oder GM-CSF subkutan jeweils in den ersten 14 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus behandelt. Die Behandlung konnte bis zu 18 Monate dauern.

Primärer Endpunkt war die anhaltende Ansprechrate, definiert als die Rate von komplettem oder partiellem Ansprechen über mindestens 6 Monate Dauer im Vergleich zur Kontrollgruppe. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten z.B. das Gesamtüberleben, die objektive Ansprechrate, die Zeit bis zum Therapieversagen, die Dauer des Ansprechens und die Verträglichkeit. Kaufman und seine Kollegen präsentierten als Poster in Amsterdam Daten zum primären und sekundären Endpunkt. (Tab. 1).

Tab. 1. OPTiM-Studie: Dauerhaftes Ansprechen beurteilt durch ein unabhängiges Komitee und durch die Untersucher selbst [2]

Ansprechraten Unabhängiges Komitee Untersucher
  GM-CSF
(n = 141)
T-VEC
(n = 295)
GM-CSF T-VEC
Anhaltende Ansprechrate 2,1% 16,3% 1,4% 19,0%
  OR 8,9 (2,7-29,2), p < 0,0001 OR 16,3 (3,9-67,8), p < 0,0001
Objektives Ansprechen 5,7% 26,4% 6,4% 30,8%
Komplettes Ansprechen 0,7% 10,8% 0,7% 14,6%
Partielles Ansprechen 5,0% 15,6% 5,7% 16,3%

Das Ansprechen trat im Median 4,1 Monate nach der ersten T-VEC-Dosis ein. Die mediane Dauer des Ansprechens in der T-VEC-Gruppe wurde bislang noch nicht erreicht. Eine Interimsanalyse zum Gesamtüberleben zeigt einen Trend zugunsten von T-VEC (HR=0,79; 95% KI: 0,61–1,02).

Virustherapie ist gut verträglich

Die häufigsten mit T-VEC beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue, Schüttelfrost und Fieber, also grippeähnliche Symptome. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten nur selten auf. Damit ist die nach Aussage der Autoren T-VEC die erste onkolytische Immuntherapie, für die in einer Phase-3-Studie bei Melanom-Patienten eine Wirksamkeit belegt werden konnte.

Coautor Dr. Kevin Harrington, Royal Mardsen Hospital, London, sieht für T-VEC einen Platz vor allem bei weniger stark fortgeschrittener Erkrankung. Besonders interessant dürften nach seiner Aussage Kombinationen mit anderen Therapieprinzipien wie BRAF-Hemmern sein, die als nächste Schritte untersucht werden sollen.

Wirkung von Talimogen Laherparepvec

Die zweifache Wirksamkeit von Talimogen Laherparepvec wurde durch die Entfernung der Virus-Gene ICP34.5 und ICP47 erreicht, die für eine effektive Virusreplikation im normalen Gewebe erforderlich sind.

Zusätzlich wurde in das Virus ein Gen für die Produktion von humanem GM-CSF eingebaut. Durch diese Umkodierung ist eine Replikation des modifizierten Virus in gesunden Zellen unwahrscheinlich, während die Replikation in Tumorzellen zu einem lytischen Zelltod, zur Freisetzung potenzieller Tumorantigene und zur lokalen Produktion von GM-CSF führt.

GM-CSF lockt Antigen-präsentierende Zellen an und aktiviert sie, wodurch diese wiederum eine gegen den Tumor gerichtete Immunantwort auslösen, mit der auch Tumorzellen an entfernt liegenden Stellen erreicht werden können.


Referenzen

Referenzen

  1. ASCO Annual Meeting, 31. Mai bis 4. Juni 2013, Chicago
    Antbacka RHI, et al: J Clin Oncol. 2013; 31(Suppl) Abstr. LB 9008
    http://meetinglibrary.asco.org/content/117592-132
  2. European Cancer Congress 2013 (ECCO – ESMO – ESTRO), 27. Sept. bis 1. Okt. 2013, Amsterdam
    Kaufman H, et al: Abstract 3733
    http://eccamsterdam2013.ecco-org.eu/Scientific-Programme/Abstract-search.aspx#

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Susanne Heinzl
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Antbacka RHI, Kaufman H: Kooperation mit Amgen

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