Nicht mehr hoffnungslos – Erfolge der personalisierten Lungenkrebs-Therapie

Dr. med. Sylvia Bochum | 25. September 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC), das etwa 80% der Lungenkarzinome ausmacht, zählt zu den prognostisch ungünstigsten Tumoren. In fortgeschrittenem Tumorstadium beträgt das mediane Überleben der Patienten – trotz moderner Kombinationschemotherapien – lediglich 12 Monate und stagniert damit seit Jahrzehnten auf einem nur um wenige Monate verbesserten und damit unbefriedigenden Niveau.


PD Dr. Jürgen R. Fischer

Mit der Identifikation molekularer Zielstrukturen im Tumor zeichnet sich in der Therapie des NSCLC jetzt aber endlich ein erfolgversprechender Paradigmenwechsel ab. Die neuesten Entwicklungen auf diesem Gebiet fassten Prof. Dr. Rafael Rosell vom Catalan Institute of Oncology in Barcelona und seine Mitautoren kürzlich in einem in The Lancet veröffentlichten Übersichtsartikel zusammen [1].

Welche Perspektive personalisierte Therapieansätze besitzen und welchen Platz sie in der klinischen Praxis bereits einnehmen, erörtert PD Dr. Jürgen R. Fischer, Chefarzt der Medizinischen Klinik II und Leiter des Lungenkrebszentrums an der Klinik Löwenstein, im Gespräch mit Medscape Deutschland.

 

Konkrete Ansatzpunkte für individualisierte Behandlungsstrategien

Seit 2004 weiß man, dass Mutationen im Gen für den EGF-Rezeptor (Endothelial Growth Factor Receptor) bei einem Teil der Patienten mit einem Lungenkarzinom zu einer ligandenunabhängigen Aktivierung nachgeschalteter Signalwege führen, die wichtige transformierende Eigenschaften wie Zellzyklusprogression, Apoptose und Metastasierung vermitteln [2]. Rosell bezeichnet diese Entdeckung in einem begleitenden Artikel als „die bislang wichtigste“ bei der Erforschung des Lungenkarzinoms [3]. Denn dadurch ergaben sich erstmals konkrete Ansatzpunkte für individualisierte Behandlungsstrategien mit zielgerichteten Substanzen (targeted drugs).

Inzwischen stehen mit Gefitinib und Erlotinib zwei EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren der 1. Generation zur Verfügung, die in mehreren prospektiven Studien belegten, dass sie bei Patienten mit EGFR-mutierten Tumoren mit einem signifikant besseren Ansprechen und einem verlängerten progressionsfreien Überleben assoziiert sind. Als wegweisend erwies sich hierbei die IPASS-Studie („IRESSA Pan-Asia Study“), die zeigte, dass Gefitinib in der First-Line-Therapie bei positivem EGFR-Mutationsstatus eine signifikante Reduktion des Progressionsrisikos um 52% im Vergleich zur Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel aufweist [4].

„Grundsätzlich könnte das Monitoring von Resistenzmutationen eine Therapie-
steuerung bereits vor dem klinischen Auftreten eines Rezidivs ermöglichen.“
PD Dr. Jürgen R. Fischer

„Kritisch bleibt allerdings anzumerken, dass bei vorliegender Mutation auch die Chemotherapie höhere Wirksamkeit aufweist, und für das Gesamtüberleben immer auch die Sequenz der einzelnen Therapieschritte Bedeutung hat“, gibt Fischer zu bedenken.

Die medikamentöse EGFR-Inhibition hat sich bei Patienten mit einem EGFR-positiven NSCLC inzwischen als ein erfolgversprechendes Therapiekonzept etabliert. Die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus in Deutschland ist bei Patienten mit einem nicht-plattenepithelialen NSCLC im Stadium IV deshalb mittlerweile Standard und wird von zertifizierten Pathologen flächendeckend angeboten. Nicht getestet werden hingegen Patienten, bei denen der Tumor in einem frühen Stadium diagnostiziert wird, da bei diesen die potentiell kurative chirurgische Resektion im Vordergrund steht und systemische Therapien normalerweise nicht primär zum Einsatz kommen.

Große genetische Heterogenität

Aktivierende EGFR-Mutationen sind in der westlichen Bevölkerung allerdings nur bei etwa 10% der Lungenkarzinome, bei Asiaten hingegen in 40–60% der Tumore nachweisbar – und zwar vor allem bei Nichtrauchern und weiblichen Patienten mit einem Adenokarzinom. Inzwischen kennt man bei Adenokarzinomen der Lunge weitere genetisch identifizierbare Gruppen.

Etwa 4% der Patienten weisen eine chromosomale Translokation auf, die zu einer transformierenden EML4-ALK-Genfusion (echinoderm microtubule-associated protein-like 4 gene und anaplastic lymphoma kinase) führt. EML4-ALK codiert hierbei für eine pathologisch aktivierte Tyrosinkinase, die das gleichzeitige Vorkommen von EGFR-Mutationen ausschließt. „Diese tumorspezifische Aberration findet sich vor allem bei jungen Männern, die nie geraucht haben“, so Fischer. EML4-ALK-positive Tumoren sind resistent gegenüber Gefitinib und Erlotinib, zeigten in ersten klinischen Studien aber ein sehr gutes Ansprechen auf den ALK-Inhibitor Crizotinib mit Ansprechraten von bis zu 57% [5].

Bei weiteren 20% der Patienten mit NSCLC finden sich aktivierende Mutationen im KRAS-Gen. Diese treten ebenfalls so gut wie nie zusammen mit EGFR-Mutationen auf und finden sich aber vor allem bei Patienten mit einer langen Raucheranamnese. Mutationen finden sich auch in BRAF, wenn auch nur bei 2% der Patienten. Mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib konnten dabei in ersten Studien Ansprechraten von bis zu 40% erzielt werden. „Es zeigt sich immer mehr, dass selbst histologisch ähnliche Tumore, genetisch sehr heterogen sein können“, so Fischer.

Molekularpathologische Charakterisierung des Tumors gewinnt an Bedeutung

Während die meisten bisher identifizierten Driver-Mutationen sich vor allem in Adenokarzinomen finden
lassen, konnte mit der Amplifikation des Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor-Typ-1(FGFR1)-Gens kürzlich erstmals auch beim Plattenepithelkarzinom eine therapeutische Zielstruktur identifiziert werden. Klinische Studien sollen jetzt klären, ob Patienten mit dieser Aberration von einer Behandlung mit spezifischen FGFR1-Inhibitoren profitieren.

„Aber auch die klassischen Chemotherapien besitzen in der Behandlung eines NSCLC weiterhin einen hohen Stellenwert.“
PD Dr. Jürgen R. Fischer

„Weil die zielgerichteten Therapien ihre Wirkung nur in definierten Subgruppen entfalten, wird die molekularpathologische Charakterisierung des Tumorgewebes in Zukunft eine immer zentralere Bedeutung bekommen“, ist Fischer überzeugt – und zwar nicht nur initial nach der Diagnosestellung, sondern auch im weiteren Verlauf der Therapie. Denn bis zu 50% der Patienten mit NSCLC, die positiv auf eine Therapie mit Gefitinib oder Erlotinib ansprechen, entwickeln im Verlauf der Therapie eine sekundäre Resistenz. Diese wird häufig durch eine Substitution von Methionin für Threonin an Codon 790 (T790 M) in Exon 20 bedingt.

Bei einigen Patienten ist die T790-M-Mutation im Tumor bereits vor Beginn der Therapie nachweisbar, was mit einem signifikant kürzeren Überleben korreliert. Erste Studien mit Afatinib, einem Tyrosinkinaseinhibitor der 2. Generation, haben jetzt gezeigt, dass dieser die EGFR-T790M-vermittelte Resistenz zumindest passager überwinden kann.

„Grundsätzlich könnte das Monitoring von Resistenzmutationen eine Therapiesteuerung bereits vor dem klinischen Auftreten eines Rezidivs ermöglichen“, so Fischer. Dazu wäre aber die sequenzielle Gewinnung von Tumormaterial mittels wiederholter Biopsien nötig. „Das ist bei Lungenkarzinomen jedoch nicht ganz unproblematisch“, so Fischer. Resistenzen entwickeln sich aber nicht nur über eine Veränderung des Zielmoleküls, sondern entstehen auch durch die Aktivierung alternativer Signalwege. Deshalb könnten Kombinationstherapien mit mehreren verschiedenen zielgerichteten Substanzen einer Monotherapie überlegen sein, vermuten Rosell und seine Kollegen in ihrem Lancet-Artikel.

Kombinationstherapien im Fokus

„Es ist davon auszugehen, dass substanzielle Fortschritte in der Therapie des NSCLC nur mit einer konsequenten Weiterentwicklung der personalisierten Ansätze zu erreichen sind“, so Fischer. „Solange zielgerichtete Therapiekonzepte nicht für alle Patienten zur Verfügung stehen, besitzen aber auch die klassischen Chemotherapien in der Behandlung eines NSCLC weiterhin einen hohen Stellenwert.“

Es gibt Hinweise, dass die Effektivität von Zytostatika in bestimmten Patientengruppen durch die Kombination mit monoklonalen Antikörpern, wie z.B. Cetuximab (Anti-EGFR), gesteigert werden kann. Doch auch Kombinationen von Zytostatika mit Tyrosinkinaseinhibitoren sind denkbar.

Die internationale IMPRESS-Studie, die in Deutschland von Fischer federführend durchgeführt wird und an der auch das von Fischer geleitete Lungenkrebszentrum Löwenstein beteiligt ist, untersucht aktuell eine solche Kombination: Bei Patienten mit einem mutations-positiven NSCLC, die unter einer Firstline-Therapie mit Gefitinib eine Progression erfahren, wird die Wirksamkeit und Sicherheit einer kombinierten Gefitinib-Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie untersucht. Erste Ergebnisse dieser Studie werden in 1 bis 2 Jahren erwartet.

Referenzen

Referenzen

  1. Rosell R, et al: Lancet 2013;382(9893):720-31
    http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61715-8
  2. Paez JG, et al: Science, 2004; 304(5676):1497–1500
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15118125
  3. Holmes D: Lancet 2013;382(9893):675
    http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61763-8
  4. Mok TS, et al: NEJM 2009;361(10):947–957
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810699
  5. Kwak EL, et al: NEJM 2010;363(18):1693-703
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1006448

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. med. Sylvia Bochum
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Rosell R: Consultant der Cancer Therapeutics Innovation Group

Fischer JR: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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