CLL und Mantelzell-Lymphome: Bringt Ibrutinib die Therapiewende?

Dr. med. Sylvia Bochum | 12. Juli 2013

Autoren und Interessenkonflikte

 

Prof. Uwe Martens
 

Ibrutinib, ein oraler Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), gilt derzeit als aussichtsreicher Kandidat für die Behandlung verschiedener B-Zell-Malignome. Im New England Journal of Medicine sind kürzlich 2 Studien vorgestellt worden, die das Ansprechen auf Ibrutinib bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und beim Mantellzell-Lymphom (MZL) in der rezidivierten oder refraktären Situation untersucht haben [1,3]. In beiden Studien erzielte der BTK-Inhibitor hohe Remissionsraten bei ausgesprochen guter Verträglichkeit. „Ibrutinib hat definitiv das Potential, einen Wendepunkt in der Behandlung dieser Erkrankungen zu markieren“, erklärt Prof. Uwe Martens, Klinikdirektor der Medizinischen Klinik III am SLK-Klinikum Heilbronn, im Gespräch mit Medscape Deutschland.

Überraschend hohe Ansprechrate

Viele lymphatische Neoplasien – darunter ein Großteil der Non-Hodgkin-Lymphome und die CLL – stammen von B-Lymphozyten ab. Für deren normale Entwicklung sind verschiedene Signalwege verantwortlich, die über den B-Zellrezeptor aktiviert werden. Hierzu gehört auch der BCR (B-Cell-Receptor)-Signalweg mit der Bruton-Tyrosinkinase als wichtiger Schaltstelle und möglichem Angriffspunkt für neue, zielgerichtete Therapien. Von den bisher entwickelten BTK-Inhibitoren ist das oral verfügbare Ibrutinib in der klinischen Entwicklung am weitesten fortgeschritten.

Prof. John C. Byrd von der Ohio State University in Columbus zeigte jetzt gemeinsam mit Kollegen in einer multizentrischen Phase 1b/2-Studie, dass eine Monotherapie mit Ibrutinib bei Patienten mit einer rezidivierten oder refraktären CLL bzw. der Unterform SLL (small lymphocytic lymphoma)mit einer hohen Ansprechrate von 71% assoziiert ist – und zwar unabhängig vom Vorhandensein negativer prognostischer Faktoren [1]. Die geschätzte progressionsfreie Überlebensrate nach 26 Monaten lag bei 75%, die Gesamtüberlebensrate bei 83%. Die Daten seien wesentlich besser, als man bei diesem Patientenkollektiv mit einer Monotherapie erwarten durfte, so der Kommentar der Autoren.

Insgesamt wurden 85 Patienten mit im Mittel 4 Vortherapien in die Studie aufgenommen. Primäres Ziel der Studie war es, die Sicherheit von Ibrutinib in 2 Dosierungen (420 und 840 mg/d) zu prüfen. Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Dosierungen nur selten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (v.a. Diarrhoe, Fatigue und Infektionen des oberen Respirationstraktes) waren überwiegend leicht (Grad 1 und 2). Eine hämatologische Toxizität wurde nur selten beobachtet. Zu einem Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen kam es bei lediglich 8% der Patienten.

Paradigmenwechsel zeichnet sich ab

 
„Ibrutinib hat definitiv das Potential, einen Wendepunkt in der Behandlung dieser Erkrankungen zu markieren.“
Prof. Uwe Martens
 

„Ibrutinib macht Hoffnungen, dass für die Behandlung der CLL schon bald eine vollkommen neue, effektive und gut verträgliche Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung steht“, so Martens. Obwohl bei vielen Patienten zunächst häufig keine Therapie nötig ist (Watch-and-wait-Strategie), werden jedoch bei symptomatischem Progress verschiedene Chemotherapieprotokolle in Kombination mit dem Antikörper Rituximab eingesetzt. Fludarabin-basierte Therapieverfahren sind jedoch für die meist älteren Patienten oft zu toxisch.

Zu den bedeutsamsten Prognosefaktoren für einen raschen Progress und entsprechend kurze Überlebenszeiten gehören hierbei bestimmte zytogenetische Aberrationen wie die 17p-Deletion. „Patienten, die diesen Risikofaktor aufweisen, hatten im Falle eines Rezidivs bislang eine sehr ungünstige Prognose mit einem medianen Gesamtüberleben von höchstens 12 bis 16 Monaten“, so Martens. Mit Ibrutinib wurde jetzt auch bei dieser Subgruppe eine gute Ansprechrate erreicht (68% bei Patienten mit 17p-Deletion versus 71% bei Patienten ohne diese Deletion).

In einem begleitenden Kommentar stellten Robin Foà und Anna Guarini von der Sapienza Universität in Rom fest, dass sich die Behandlung hämatologischer Malignome immer mehr an den zugrunde liegenden biologischen Mechanismen der Krankheitsentstehung orientiert und die klassische Chemotherapie in den Hintergrund drängen wird [2]. Ein Paradebeispiel hierfür sei bereits jetzt die Therapie der akuten Promyelozyten-Leukämie (APL) mit All-trans-Retinsäure und Arsentrioxid. „Ibrutinib eröffnet nun auch bei der CLL die Chance auf eine Chemotherapie-freie Therapie, aber auch Kombinationen mit dem Antikörper Rituximab und mit Chemotherapie könnten in Zukunft sehr interessant sein“, so Martens.

Early-Access-Programm für Mantelzell-Lymphome

Vielversprechende Daten liefert auch die Phase-2-Studie von Prof. Michael Wang und Kollegen vom MD Anderson Cancer Center in Houston, USA, zum Einsatz von Ibrutinib beim Mantellzell-Lymphom [3]. Dieses gehört zur Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und macht etwa 6-8% aller malignen Lymphome aus. Lange Zeit besaß das Mantellzell-Lymphom die schlechteste Langzeitprognose aller Lymphom-Subtypen. Obwohl neue Therapieverfahren das Überleben in den letzten Jahren signifikant verbessert haben, erleiden die meisten Patienten im Verlauf der Therapie einen Rückfall – mit dann entsprechend schlechter Prognose.

Die von Wang geleitete internationale Studie, an der auch die Unikliniken Ulm und München beteiligt waren, ergab jetzt bei 111 Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären Mantellzell-Lymphom eine Ansprechrate auf Ibrutinib von 68% (davon 21% mit einer Vollremission, 47% mit einer Teilremission). Eine ähnlich hohe Ansprechrate sei in dieser Patientengruppe bislang nur mit intensiven, myelotoxischen Chemotherapien erreicht worden, erklärten die Autoren. Eine vorangegangene Therapie mit Bortezomib hatte dabei keinen Einfluss auf das Ergebnis.

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug insgesamt 13,9 Monate, bei Patienten mit einer Remission 17,5 Monate. Das mediane Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht, nach 18 Monaten lebten noch 58% der Patienten. Wie in der CLL-Studie war die Verträglichkeit ausgesprochen gut. Die Mehrheit der Nebenwirkungen war lediglich von Grad 1 oder 2. Nur 8 Patienten brachen die Studie wegen schwererer Nebenwirkungen ab. „Für Patienten mit einem rezidivierten/refraktären Mantelzell-Lymphom wurde in den USA inzwischen sogar ein Early-Access-Programm ins Leben gerufen“, so Martens. Eine baldige Zulassung durch die FDA sei zu erwarten

Referenzen

Referenzen

  1. Byrd JC, et al: N Engl J Med (online) 19. Juni 2013
    http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1215637
  2. Foà R, et al: N Engl J Med (online) 19. Juni 2013
    http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1303054
  3. Wang ML, et al: N Engl J Med (online) 19. Juni 2013
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1306220

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. med. Sylvia Bochum
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Byrd JC: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Wang ML hat Drittmittel von Pharmacyclics/Janssen erhalten.

Martens U: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

Beide Studien wurden von Pharmacyclics/Janssen gesponsort.

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